徐鑫祥，马弘达，查丽芬，顾俊

1南通大学医学院，江苏南通 226001；2南通大学附属丹阳医院呼吸与危重症医学科

机械通气是重症监护室患者常用治疗手段，该 类患者由于病情危重、自主呼吸能力差，需行气管插管或气管切开，以使气道直接连通外界环境，解除呼吸困难症状。老年患者由于免疫、循环、代谢功能减弱，外界细菌易通过呼吸进入肺部，导致肺部感染，若未及时给予有效干预，可加重患者基础疾病，增加治疗难度和病死率［1-2］。研究表明，肺部感染非单纯病原菌感染所致，而与病原体感染后失控的免疫炎症有关，细胞介导的免疫炎症反应在肺部感染中发挥重要作用［3］。髓样细胞触发型受体-1（TREM-1）是新近发现的一种炎症激发受体，可触发并放大炎症反应；而可溶性髓样细胞触发型受体-1（sTREM-1）能反映TREM-1表达状态［4］。白细胞介素-12（IL-12）是一种多功能细胞因子，在免疫活动中发挥决定性作用，参与自身免疫性疾病、炎症反应、微生物感染等的发生发展［5］。TREM-1高表达有助于中性粒细胞迁移至气道上皮细胞，扩大肺部炎症，导致肺炎发生；外源性IL-12能抑制中性粒细胞浸润，改善肺部炎症［6-7］。目前关于血清sTREM-1、IL-12水平变化与机械通气后并发肺部感染的关系尚不明确。本研究分析ICU老年患者机械通气后血清sTREM-1、IL-12水平变化与并发肺部感染的关系，以期为临床早期诊断肺部感染提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取南通大学附属丹阳医院2019年1月—2021年7月行机械通气的老年患者195例，男116例，女79例；年龄60～87（76.59±7.55）岁；体质量指数19～27（23.48±2.28）kg/m2；基础疾病：糖尿病106例，高血压94例，冠心病55例，脑血管病49例；根据是否发生肺部感染分为肺部感染组（n=82）和肺部未感染组（n=113）。纳入标准：ICU住院期间需行机械通气；年龄≥60岁；肺部感染经病原学检查确诊，符合《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南（2018年版）》［8］诊断标准；病理资料完整；患者及家属对本研究知情同意。排除标准：院外获得性感染者；合并慢性肺部疾病者；恶性肿瘤患者；严重肝肾功能不全、凝血功能障碍；合并自身免疫系统疾病；近期有口咽部和气道外伤。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 基础资料收集 收集患者基础资料，包括性别、年龄、体质量指数、病史、入院时急性生理和慢性健康评估Ⅱ（APACHEⅡ）评分、ICU病因、ICU停留时间、机械通气时间、抗生素使用时间、抗生素合用种类和糖皮质激素、利尿剂、H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂使用时间。

1.3 血清指标检测 采集患者机械通气后6 h内静脉血，3 000 r/min离心10 min，半径8 cm，取上清液，用酶联免疫吸附法测定血清C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、IL-6、sTREM-1、IL-12，试剂盒均购自上海一研生物科技有限公司，所有操作严格按照试剂盒说明书进行；贝克曼LH750全自动血液分析仪测定白细胞计数（WBC）。

1.4 统计学方法 采用SPSS26.0统计软件。计数资料以例（%）表示，比较采用χ2检验；正态分布计量资料以±s表示，两组间比较采用t检验；多因素Logistic回归分析老年患者机械通气后并发肺部感染的影响因素；绘制受试者工作特征（ROC）曲线，用曲线下面积评估各指标的诊断价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肺部感染组与肺部未感染组基础资料比较与肺部未感染组比较，肺部感染组机械通气时间＞5 d比例、抗生素使用时间＞3 d比例、抗生素合用种类＞2种比例高，H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂使用时间长，APACHEⅡ评分、WBC、CRP、PCT、IL-6水平高（P均＜0.05）。见表1。

表1 肺部感染组与肺部未感染组基础资料比较

2.2 肺部感染组与肺部未感染组血清sTREM-1、IL-12水平比较 肺部感染组血清sTREM-1、IL-12水平分别为（137.71±26.74）、（96.77±21.24）pg/mL，肺部未感染组分别为（108.63±20.36）、（71.63±15.21）pg/mL。肺部感染组血清sTREM-1、IL-12水平高于肺部未感染组（P均＜0.05）。

2.3 老年患者机械通气后并发肺部感染的影响因素 以WBC、CRP、PCT、IL-6、sTREM-1、IL-12为自变量，是否并发肺部感染为因变量（是=1，否=0），建立未校正和校正APACHEⅡ评分、机械通气时间（＞5 d=1，≤5 d=0）、抗生素使用时间（＞3 d=1，≤3 d=0）、抗生素合用种类（＞2种=1，≤2种=0）、H2受体拮抗剂使用时间、质子泵抑制剂使用时间后模型，多因素Logistics回归 分 析显 示，WBC、CRP、PCT、IL-6、sTREM-1、IL-12为老年患者机械通气后并发肺部感染的影响因素（P均＜0.05）。见表2。

表2 老年患者机械通气后并发肺部感染影响因素的多因素Logistics回归分析

2.4 血清WBC、CRP、PCT、IL-6、sTREM-1、IL-12对老年急性通气后并发肺部感染的诊断价值 ROC曲线显示，sTREM-1与WBC、CRP、PCT、IL-6诊断老年患者机械通气后并发肺部感染的曲线下面积比较差异无统计学意义（P均＞0.05），IL-12诊断老年患者机械通气后并发肺部感染的曲线下面积大于WBC、PCT（P均＜0.05），与CRP、IL-6比较差异无统计学意义（P均＞0.05）。sTREM-1+IL-12诊断老年患者机械通气后并发肺部感染的曲线下面积大于sTREM-1、IL-12单独诊断（P均＜0.05）。见表3。

表3 血清WBC、CRP、PCT、IL-6、sTREM-1、IL-12对老年急性通气后并发肺部感染的诊断价值

3 讨论

肺部感染是老年患者机械通气常见呼吸道和肺实质感染，气管插管横跨了鼻腔、咽喉部这一免疫系统重要屏障，破坏了人体自然防御机制。细菌易通过气管插管进入下呼吸道导致肺部感染，气管切开时也会带入口咽部寄生菌，直接下移进入下呼吸道，引起肺部感染。由于肺部感染时常无发热和呼吸系统症状，易掩盖病情和与其他疾病混淆，早期发现困难。肺组织活检是诊断肺部感染的金标准，但检测时间长，易延误患者治疗时机，且活检存在不同程度的创伤。因此有必要寻找其他有效、检测简便的生物学标志物。

TREM-1为免疫球蛋白超家族成员，可选择性表达于单核/巨噬细胞、中性粒细胞表面。研究通过脂多糖诱导炎症反应发现，TREM-1能通过与接头蛋白DAP12相互作用激活免疫细胞，产生炎症级联反应，加重炎症反应［4］。sTREM-1由TREM-1 mRNA剪接突变后缺乏跨膜结构域的分泌亚型，机体出现炎症反应后，细胞膜上大量表达TREM-1，激活金属蛋白酶，导致细胞膜上TREM-1脱落成为sTREM-1，在众多感染性疾病发生后释放入体液，其半衰期短，出现时间早，与感染同步，因此可反映感染严重程度［9］。有研究建立细菌性肺炎模型发现，病原微生物可结合Toll样受体4激活细胞大量表达TREM-1，在信号传导分子协同作用下激活瀑布式炎性级联反应［10］。国内外细菌感染引起的肺炎研究中也发现，患者肺泡灌洗液和血清中sTREM-1水平显著提高，随着治疗其水平降低［11-12］。本研究结果显示，肺部感染组血清sTREM-1水平明显高于肺部未感染组，为并发肺部感染独立危险因素，推测与病原菌感染后激活单核/巨噬细胞、中性粒细胞大量表达TREM-1有关。

IL-12为趋化因子家族成员，主要由巨噬细胞、B细胞等抗原呈递细胞产生，可作用于自然杀伤细胞和T淋巴细胞，是连接先天免疫系统和适应性免疫系统间独一无二的桥梁［13］。研究发现，高表达IL-12可通过自然杀伤细胞和T淋巴细胞诱导γ-干扰素产生并分化为Th1、Th17细胞，导致免疫平衡紊乱，从而参与炎症反应［14］。近年研究报道，IL-12参与类风湿关节炎、溃疡性结肠炎等炎性疾病进展［15］。本研究结果显示，肺部感染组血清IL-12水平明显高于肺部未感染组，为老年患者机械通气后并发肺部感染的独立危险因素，推测是病原菌感染后，机体为适应感染刺激而调动抗原呈递细胞，以抵抗炎症反应，但随着细胞活化可释放大量IL-12，参与炎症反应［16］。

WBC、CRP、PCT、IL-6是临床常用感染指标，本研究结果也显示，WBC、CRP、PCT、IL-6在校正APACHEⅡ评分、机械通气时间、抗生素使用时间、抗生素合用种类、H2受体拮抗剂使用时间、质子泵抑制剂使用时间后，仍然能独立影响老年患者机械通气后肺部感染的发生，说明WBC、CRP、PCT、IL-6也可能成为老年患者机械通气后并发肺部感染的诊断指标。ROC曲线分析发现，WBC、CRP、PCT、IL-6、sTREM-1、IL-12均对老年患者机械通气后并发肺部感染具有一定诊断价值，但sTREM-1、IL-12诊断曲线下面积＞0.80，说明血清sTREM-1、IL-12水平诊断老年患者机械通气后并发肺部感染价值更高，且sTREM-1+IL-12诊断曲线下面积显著大于sTREM-1、IL-12单独诊断，说明联合检测血清sTREM-1、IL-12水平有助于提升肺部感染诊断价值。

综上所述，机械通气后并发肺部感染的老年患者血清sTREM-1、IL-12水平明显升高，为并发肺部感染的独立危险因素。血清sTREM-1、IL-12联合检测对老年患者机械通气后并发肺部感染有较高的诊断价值。但本研究样本量较少，且未阐明完全sTREM-1、IL-12在肺部感染发生的作用机制，有待进一步研究。