王子韬，向婷，王文，谢建民

南京医科大学第二附属医院风湿免疫科，南京 210011

类风湿关节炎（RA）是临床常见的自身免疫性疾病，以关节滑膜炎为临床特征，易累及其他脏器，影响患者生存质量。肾脏病变在RA患者中较常见，并与年龄、高血压、冠状动脉钙化等因素有关［1］。与普通人群相比，RA患者有更高的慢性肾脏病（CKD）发病风险，比非RA人群风险高52%，慢性炎症是这种风险增加的主要影响因素［2］。CKD可能是RA患者病死率增加的潜在危险因素［3-4］。然而，部分伴有肾损害的RA患者其血肌酐、尿素氮水平并未升高，但此时患者肾小球滤过率（GFR）可能已经下降。RA是自身免疫反应性炎症，多种自身抗体参与其中，类风湿因子（RF）是RA特异性诊断指标之一。自身抗体及RA炎症状态与GFR有无关联，目前研究较少。本研究探讨RA患者估算GFR（eGFR）水平变化的影响因素。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2018年1月—2021年1月本院住院的RA患者231例，男39例，女192例；年龄（65.31±13.09）岁；尿检异常47例。纳入标准：①符合2010年美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）制定的RA诊断标准。②年龄＞18岁。③病例资料完整。排除标准：①存在急性感染性疾病；②有肾结石、多囊肾等肾脏形态结构异常；③血尿素氮、肌酐高于正常值；④有严重肝功能不全；⑤存在其他结缔组织病如系统性红斑狼疮、干燥综合征等。本研究遵循医院伦理委员会制订的相关标准，知情同意书豁免。

1.2 资料收集分析及分组 收集入选患者性别、年龄、RA病程及是否合并高血压、冠心病、糖尿病等情况，以及肾功能、血常规、肝功能、RF、抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体、红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、电解质、血脂、尿常规等指标，计算中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）。采用基于血肌酐和胱抑素C的慢性肾脏病流行病学合作组公式计算估算GFR（eGFR）［5-6］。根据eGFR将患者分为三组，A组54例［eGFR＜60mL/（min·1.73 m2）］、B组100例［60 mL/（min·1.73 m2）≤eGFR＜90 mL/（min·1.73 m2）］、C组77例［eGFR≥90 mL/（min·1.73 m2）］。

1.3 统计学方法 采用SPSS22.0统计软件。正态分布的计量资料用±s表示，多组间比较采用方差分析，进一步两两比较用SNK-q检验；非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）［M（Q1，Q3）］表示，多组间比较采用Kruskal-Wallis检验，进一步两两比较用Mann-WhitneyU检验；计数资料比较用χ2检验；多因素Logistic回归分析eGFR水平变化的影响因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组一般资料、实验室指标比较 三组一般资料、实验室指标比较见表1、2。

表1 三组一般资料比较

2.2 RA患者eGFR水平变化的影响因素 以eGFR是否＜60 mL/（min·1.73 m2）为因变量，以年龄、病程、RF、CRP、NLR、尿酸、镁、白蛋白、血红蛋白、血脂为自变量。多因素Logistic回归分析结果显示，年龄、病程、血尿酸、RF、CRP、NLR、白蛋白是RA患者eGFR水平变化的影响因素（P均＜0.05），见表3。

表3 RA患者eGFR水平变化影响因素的Logistic回归分析

3 讨论

临床研究已证实，RA患者除了本身免疫反应引起肾脏损害外，治疗RA的药物也可能引起肾损害［7］。多数RA引起的肾脏损害并无明显临床症状，未引起人们重视。GFR是反映肾小球滤过功能的指标，多采用基于内源性标志物以及联合其他变量的方程计算eGFR以间接评价GFR。肌酐受机体内外环境影响较大，而胱抑素C较少受年龄、性别和肌肉容量等影响，有助于RA肾损害的早期诊断［8］；且研究发现采用联合胱抑素C和肌酐的CKD-EPIcr-cys方程得出的eGFR预测价值优于基于肌酐的方程，尤其适用于中国人［9-10］。因此，本研究采用该公式计算eGFR。

表2 三组实验室指标比较

国外报道30%的RA患者有尿检异常和肾功能损害［11］，一项对日本社区门诊RA患者回顾性分析发现8.1%RA有蛋白尿，7.5%RA有血尿，eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）发生率为18.6%［12］。国内有关RA患者肾损害资料并不多，一项针对≥45岁的中老年RA患者的调查发现，蛋白尿、血尿和eGFR水平下降发生率分别为14.62%、10.85%、4.72%，且RA组蛋白尿和肾功能不全发生率高于非RA组［13］。本研究表明RA患者中8例有蛋白尿，41例有血尿，不同eGFR分组之间蛋白尿、血尿发生率比较差异无统计学意义，提示在血肌酐正常情况下是否伴有尿检异常的RA患者并未导致eGFR水平有差异性变化。本研究还显示eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）发生率为23.38%（54/231），高于上述报道，考虑与纳入的患者人群不同有关，本研究纳入的是住院患者。

一项纳入1 077例RA患者随访10年的队列研究显示，入组时CKD患病率为24.5%，对其他813例无CKD患者10年随访中发现CKD发生率为59.5%，提示随着RA病程增加，CKD发病率随之增加，且炎症、肾毒性药物等多种因素可能与肾功能损害的发展有关［3］。本研究结果显示，eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）组年龄、病程均高于eGFR≥90 mL/（min·1.73 m2）组，提示随着病程、年龄增长，eGFR水平下降；同时在炎症指标方面，eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）组CRP、NLR均高于其他两组。CRP反映炎症状态，其水平过高可导致血管内皮细胞损伤；NLR是监测RA活动的简便新型标志物［14-16］。可见eGFR水平越低，炎症水平越高。有研究表明，RA患者CRP水平升高是CKD发生的主要危险因素，持续炎症是RA患者CKD高风险标志［17］。RA患者特异性抗体如RF、抗CCP均促进炎症发生。本研究eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）组RF、尿酸高于其他两组，但抗CCP抗体在不同eGFR水平分组之间差异无统计学意义，这一点与有关研究［12］结果一致。尿酸也是一种促炎物质，与RA特异性抗体共同参与炎症反应，从而影响eGFR水平。尿酸可能通过不同信号通路引起组织器官或细胞产生多种病理改变，即使在普通人群中尿酸也与eGFR相关［18-19］，另外，本研究入组时已排除血肌酐和尿素超过正常值患者，但eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）组胱抑素C高于其他两组且超过正常值。既往研究表明，RA中胱抑素C高于非RA对照组，这可能反映了炎症和亚临床肾功能损害［20］，间接提示eGFR水平下降者炎症水平亦升高。因此，本研究表明RA患者eGFR水平下降与炎症水平密切相关。

本研究发现，营养状态指标白蛋白、血红蛋白在不同eGFR水平分组之间差异有统计学意义。eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）组白蛋白、血清镁和血红蛋白低于其他两组，说明随着eGFR水平下降，RA患者伴随着营养状况下降，两者之间相互影响。本研究中eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）组高血压和冠心病发生率高于eGFR≥90 mL/（min·1.73 m2）组，提示存在伴发心血管疾病者影响eGFR水平。Logistic回归分析显示年龄增长、病程较长及血尿酸、RF、CRP、NLR升高是eGFR水平下降的危险因素。因此，我们认为RF、尿酸及营养不良可能均参与了RA炎症反应过程，共同导致eGFR水平下降。

导致RA患者包括eGFR水平下降在内的肾损害的确切机制尚不清楚，多种因素可能参与其中。RA患者慢性炎症引起肾脏动脉粥样硬化是eGFR水平下降常见原因，在RA炎症环境下内皮细胞被激活，中性粒细胞、巨噬细胞和调节T细胞从血管腔外迁移促进炎症发展，RA炎症因子CRP、RF等参与内皮细胞活化，且血浆来源外泌体可能在RA血管损伤中发挥重要作用［21-22］。另外RA患者类固醇激素的使用亦导致糖尿病和高血压患病率增加，进一步导致内皮细胞功能障碍，促进RA慢性肾损伤并发生肾功能减退。本研究中eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）患者糖尿病发生率高于其他两组，高血压和冠心病发生率高于eGFR≥90 mL/（min·1.73 m2）组。糖尿病和高血压是CKD发生的主要危险因素，这可能也是高血压、糖尿病患病率高的RA患者eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）的原因。再者，RA自身免疫功能紊乱导致继发性肾脏损害，引起eGFR水平下降。有报道RA相关肾损害占继发性肾脏疾病的0.79%，小样本肾活检病理提示RA肾损害常表现为系膜增生性病变（伴IgA和不伴IgA沉积）、膜性肾病和坏死性肾炎［23-25］。近年来，泛素—蛋白酶体系统与包括RA在内自身免疫疾病的关系被研究，其功能障碍会导致肾脏疾病，针对明确参与疾病过程的去泛素化酶或E3泛素连接酶的特异性靶向治疗，将使RA伴有肾脏疾病的特殊新治疗方案得以开发［26-27］。这有待进一步研究。

综上所述，RA患者eGFR水平下降较常见，除了与年龄有关外，与患者自身抗体RF及炎症有关，另外，高血压、糖尿病参与其中。因此，RA患者即使血肌酐不高，也可能存在以eGFR水平下降为特点的肾脏损伤，GFR下降进一步限制某些药物治疗并且是RA死亡的重要预测因子，这对于RA的综合管理具有重要临床意义。本研究不足之处在于纳入的是住院患者，病程相对较长，多为中老年患者，部分患者关键指标缺失，存在混杂因素。期待进一步开展大样本、多中心的研究。