李周雷 谭婉红 卢宝兰 陈仲本

特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种进行性和致命的疾病，其特征是弥漫性间质纤维化、胶原蛋白和细胞外基质蛋白过度沉积，最终导致肺结构破坏和肺功能严重不足［1-3］。IPF 患者的预后较差，中位生存期不 足5 年［4］，IPF的发病机制尚不清楚［1］。尽管IPF肺部存在炎症，但抗炎疗法已被证明无法阻断纤维化进程，其在该疾病的发病机制中并未发挥重要作用［5,6］。

肺纤维化的早期诊断和准确分期对于测量疾病活动度、改善患者护理和评估抗纤维化治疗的效果至关重要。高分辨率计算机断层扫描（high-resolution computed tomography，HRCT）和肺活检是目前诊断肺纤维化的参考标准。然而，肺活检具有创伤性；HRCT 虽可显示肺密度异常，但无法评估疾病活动性［2］。正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET/CT）是无创的，并且可提供疾病的解剖和功能成像信息［7,8］。近来的研究评估了PET/CT 在IPF 临床和动物模型肺纤维化诊断中的价值。其中，2-脱氧-2-（18F）氟-D-葡萄糖［2-deoxy-2-（18F）fluoro-D-glucose，18F-FDG］是最常用的显像剂，尽管在IPF 患者肺中观察到18F-FDG 的摄取增高，但它与炎症变化相关性更强，表现为在肺纤维化的早期炎症阶段达到18F-FDG 摄取的峰值，并且在纤维化后期降低［6,8-10］，因而需要具有更好IPF 特异性的显像剂用于监测肺纤维化和肺纤维化进程。

细胞凋亡PET/CT 显像［2-（5-（18F）fluoropentyl）-2-methyl malonic acid，18F-ML-10］

细胞凋亡是一种细胞死亡过程，其功能障碍在许多疾病的病因学中起着重要作用［11］。最近的研究表明，在IPF肺中观察到Ⅱ型肺细胞凋亡，Ⅱ型肺细胞的凋亡可能是该疾病发病机制的重要因素［12］。“ApoSense”是一组新型的小分子探针，被设计可选择性地在凋亡细胞中聚集。2-［5-（18F）氟戊基］-2-甲基丙二酸（18F-ML-10）是“ApoSense”家族的一员，能够选择性地靶向凋亡细胞［13］。Xiong 等［14］的研究表明，18F-ML-10 PET 的摄取与肺组织的纤维化变化有关，肺组织的18F-ML-10 摄取在动物肺纤维化模型的早期炎症阶段增加并在该疾病模型的后期纤维化阶段持续存在。此外，肺组织中的18F-ML-10 摄取与纤维化进展成比增加。并且，在大鼠肺纤维化的进展过程中，18F-ML-10 的肺摄取增加与细胞凋亡率和纤维化活性成正比［14］（图1）。

图1 BLM 治疗的大鼠18F-ML-10 摄取增加。在通过尾静脉注射18F-ML-10（37 MBq/kg）后60 min 行PET/CT。a)在灌注后第28 天，对照组（上行）和BLM组（下行）中18F-ML-10 PET/CT 图像；b)给予生理盐水或BLM 后第7、14、21 和28 天肺内18F-ML-10 的平均摄取量，所有数据均以平均值±标准偏差的形式给出。*：P≤0.05，**：P≤0.01，***：P≤0.001；BLM：博来霉素（引自Xiong［14］,et al.Mol Imaging Biol,2019）

乏氧成像（18F-fluoromisonidazole，18F-FMISO）

在IPF 过程中发生的组织重塑会致使肺泡结构的破坏，从而导致IPF 患者肺部的区域性缺氧［15］，研究也表明缺氧与IPF 直接相关，IPF 肺的转录组学分析显示乏氧信号通路蛋白表达上调［16］。在细胞水平上，乏氧信号主要由HIF-1α 的上调介导，HIF-1α 能促使IPF 中成纤维细胞增生，成纤维细胞/肌成纤维细胞病灶的扩张加剧了IPF 中肺组织瘢痕的形成。而且，HIF-1α 和碳酸酐酶IX（一种在缺氧条件下表达的跨膜蛋白）在IPF 患者的肺细胞中表达 上调［17-19］，且慢性缺氧会加重小鼠肺纤维化［20］。此外，Burman等［21］证明博来霉素（Bleomycin，BLM）诱导了纤维化区域周围缺氧斑块的形成。目前，18F-FMISO 常被临床前和临床研究中作为示踪剂对乏氧环境进行评估［22］（图2）。Tanguy 等［23］的小鼠模型研究表明在早期CT 扫描中看起来“正常”，却在18F-FMISO 摄取增加的肺部区域会发展成纤维化病变；此外，其研究还显示早期18F-FMISO 肺摄取与纤维化进展及胶原蛋白含量相关，并可监测肺纤维化疗效。

图2 男，50 岁，鼻咽癌。静脉注射18F-FMISO，分别于静息120 min 和240 min 行头颈部PET/CT 断层扫描，影像清晰 图3 EP-3533 纤维化肠壁磁共振显像，a)～f)中度肠壁纤维化图。a)T2WI 和b)T1WI 示肠壁增厚；c)～f)EP-3533 注射后，肠壁纤维化呈明显强化

Ⅰ型胶原靶向成像（68Ga-CBP8）

胶原蛋白（主要是Ⅰ型胶原蛋白）和其他细胞外基质蛋白在实质中的过度沉积是纤维化的特征［24］。Ⅰ型胶原蛋白靶向性MRI 探针EP-3533 在心脏临床前模型中显示出极好检测和分期疾病的能力［25,26］，并可用于肝［27-29］和肺纤维化显像［29］（图3）。Désogère 等［30］研发了一种靶向Ⅰ型 胶 原蛋白的PET 探针（68Ga-CBP8）。其研究究表明68Ga-CBP8 在动物中显示出对肺纤维化的高度特异性和高目标/背景比。肺PET 信号和肺68Ga-CBP8 摄取（离体量化）与纤维化小鼠的肺胶原蛋白量呈线性相关（r2=0.80）；68Ga-CBP8 探针可用于监测肺纤维化小鼠模型对治疗的反应［30］。

最近，美国食品药品监督管理局在美国批准了两种不同的治疗药物用于治疗IPF 的药物：吡非尼酮（pirfenidone）和尼达尼布（nintedanib）。这两种药物都可以减缓轻中度IPF 患者功能衰退和疾病进展，降低病死率［31-33］。研究证实早期诊断肺纤维化，进行治疗可能会改善肺纤维化患者预后［31-33］。由于肺纤维化病程早期可能并未出现肺结构性改变，因此HRCT 通常无法诊断肺纤维化。PET/CT 作为可靠的无创性显像方法具有较好的特异性可早期诊断肺纤维化进程，使IPF 患者受益。然而，目前大多用于肺纤维化的分子显像剂都处于临床前研究阶段，还需要大量的临床研究来验证。