药物性肝损伤(DILI)是一种相对常见的肝脏疾病，其机制包括药物的直接肝毒性和引发的免疫应答等。G蛋白偶联胆汁酸受体1(GPBAR1、TGR5)和半胱氨酸白三烯受体1(CYSLTR1)是由胆汁酸和白三烯激活的G蛋白偶联受体，二者介导的信号传导在细胞黏附、炎症反应和免疫应答等方面产生相反的作用。为研究GPBAR1和CYSLTR1在DILI发展中的相互作用，意大利佩鲁贾大学的Biagioli等开发一种口服活性小分子CHIN117，发挥GPBAR1激动剂和CYSLTR1拮抗剂作用。

肝移植患者肝脏的RNA测序分析表明，与健康人相比，对乙酰氨基酚(APAP)中毒肝脏中CYSLTR1、5-脂氧合酶和5-脂氧合酶激活蛋白(二者参与CYSLT形成)的基因表达增加，而GPBAR1基因表达没有变化。动物实验采用野生型小鼠、GPBAR1缺失小鼠、CYSLTR1基因沉默小鼠，口服APAP(500 mg/kg)以诱导急性肝损伤，发现CYSLTR1的沉默减轻了APAP引起的肝损伤的严重程度，而GPBAR1基因缺失则加剧了肝损伤程度。用CHIN117治疗野生型小鼠可逆转由APAP引起的肝损伤，并调节1300多个基因的表达，其中包括38种参与趋化因子信号通路的基因，而这些基因与单一选择GPBAR1激动剂或CYSLTR1拮抗剂处理的小鼠不同。在肝窦内皮细胞(LSEC)、单核细胞和Kupffer细胞中均发现GPBAR1、CYSLTR1这两种受体的表达，而CHIN117处理可有效逆转LSEC/单核细胞的相互作用。此外，CHIN117还可逆转四氯化碳诱导的肝损伤和肝纤维化。

通过遗传学和药理学研究，证明GPBAR1和CYSLTR1在DILI发展中的相互作用，提示激活GPBAR1同时抑制CYSLTR1的组合方法可逆转DILI中的肝损伤，为治疗DILI提供了一种治疗策略。

摘译自BIAGIOLI M, MARCHIANO S, DI GIORGIO C, et al.Combinatorial targeting of G-protein-coupled bile acid receptor 1 and cysteinyl leukotriene receptor 1 reveals a mechanistic role for bile acids and leukotrienes in drug-induced liver injury[J].Hepatology, 2022.DOI: 10.1002/hep.32787.[Online ahead of print]

(北京中医药大学东直门医院 王姗 吴庆旺 报道)