王坤明，陈 瑾

(四川省医学科学院·四川省人民医院肾内科，四川 成都 610072)

患者,男，66岁，因“发现肾功能异常7年，乏力加重1周”于2020年3月30日收治入院。患者于2年前诊断为慢性肾脏病5期开始腹膜透析，使用乳酸盐腹透液治疗，每日透析总量为8L。因合并肾性贫血，使用促红细胞生成素纠正贫血，其剂量自2018年8月起为2万单位/周，皮下注射。近3年患者实验室检测血红蛋白(Hb)为77～86 g/L，肌酐(Cr)为724～1207 μmol/L，Kt/V为1.37～1.7，甲状旁腺激素154～528 ng/ml，糖化血红蛋白6.0%～7.2%。患者铁代谢指标中血清铁蛋白(SF)839～1905 ng/ml，总铁结合力(TIBC)26.4～43.4 μmol/L，血清铁(SI)9.2～16.8 μmol/L，转铁蛋白饱和度(TSAT)27.3%～38.7%和不饱和铁结合力(UIBC)26.2～31.1 μmol/L。患者血清SF显著升高，TIBC及SI水平轻度降低。患者既往有糖尿病17年，诊断地中海贫血6年，安置心脏起搏器3年，无服用含铝磷结合剂病史。患者此次入院查体：患者干腹体重66 kg，体重指数(BMI)24.54 kg/m2。重度贫血貌，心界临界，双肺无阳性体征，腹部查体腹水征阳性(腹透液留腹)，下肢无水肿。血常规检查提示Hb 51 g/L，呈现为小细胞低色素贫血。入院后复查SF 1182 ng/ml， SI 16.8 μmol/L、TIBC 53.5 μmol/L、UIBC 26.6 μmol/L，TSAT 60.8%，血清白蛋白 37 g/L,总胆红素正常，C反应蛋白 0.57 mmol/L，大便隐血阴性，肿瘤标志物正常，Coombs试验结果阴性。患者行基因分析提示β-珠蛋白基因CD41-42(TCTT)杂合突变，促红细胞生成素抗体检测阴性。彩超提示肝脏实质回声增粗，脾脏长大，肋间厚约4.6 cm。经输注红细胞悬液3个单位治疗后，患者Hb复测为75 g/L。经过患者充分知情同意后停用促红细胞生成素，于2020年6月3日开始启用低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂治疗贫血。根据患者体重计算低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂起始剂量为每次100 mg，每周3次口服，定期监测Hb水平并据此进行药物剂量滴定调整。治疗期间同时监测SI、TIBC、TSAT、SF及肝功指标。2021年8月检测患者Hb于为118 g/L,达到治疗目标。低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂按照阶梯治疗方案开始减量。治疗随访至2021年9月，患者Hb123 g/L，治疗过程中肝功指标谷草转氨酶、谷丙转氨酶、总胆红素均正常，TIBC和SI也逐步回归正常，分别为55.2 μmol/L和14.7 μmol/L。患者用药过程中出现轻微关节疼痛，但能够耐受。

讨论肾性贫血是因肾脏疾病导致患者体内红细胞生成素绝对或相对生成不足,或尿毒症毒素影响患者红细胞生成数量及生存时间而发生的贫血。随着肾病进展肾性贫血可进行性加重，且发生率增加。在终末期肾脏病患者中肾性贫血患病率可高达91.6%～98.2%。在2021年《中国肾性贫血诊治临床实践指南》中推荐肾性贫血治疗Hb的靶目标为110～130 g/L。该指南中将红细胞生成刺激剂低反应性定义为按照患者体重计算的适量红细胞生成刺激剂治疗1个月后，Hb水平较基线值无明显增加;或稳定剂量的红细胞生成刺激剂维持治疗期间，为维持 Hb稳定需要2次增加红细胞生成刺激剂剂量且增加的剂量超过稳定剂量50%。该患者经足量促红细胞生成素剂量治疗(每周总剂量20000 IU)仍然不能达到血红蛋白靶目标，符合肾性贫血治疗低反应诊断。结合病史，考虑地中海贫血是导致该患者红细胞生成刺激剂治疗低反应的原因。

β地中海贫血是常见的β-珠蛋白基因异常所致的单基因遗传病，在临床上可表现为不同程度的贫血，一些重症患者需要反复输血治疗，而轻症患者往往仅有轻度贫血表现。β地中海贫血患者由于血红蛋白的结构异常，正常血红蛋白合成减少或无法合成、红细胞溶血等可导致铁的释放增加，发生铁超载(铁过量)。铁超载后可使铁在肾小球及肾小管内沉积，发生氧化应激反应损伤细胞，导致肾功能受损[1]。一项针对慢性肾脏病3～5期合并地中海贫血患者铁稳态的调查显示此类患者普遍存在SF增高的现象[2]。该患者突出表现为SF升高，TIBC和SI水平轻度降低，而TSAT和UIBC正常，符合该报道结果。一篇文章报道了轻型地中海贫血患者使用促红素后Hb达到10.5～12.0 g/L的治疗目标,但这两例患者使用的促红细胞生成素剂量远超100～150 IU/Kg的常规剂量，分别为每周297 IU/kg和411 IU/kg[3]。

该例患者地中海贫血基因检测为杂合子，故早期贫血症状较轻，进入终末期肾病后因肾性贫血的致病因素增加导致贫血加重。但是，为什么患者在促红细胞生成素治疗后贫血未能纠正，甚至需要输血治疗，而使用低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)治疗后贫血及铁代谢指标显著改善？机体通过ERFE-铁调素轴将红细胞生成与铁代谢紧密联系。ERFE是有核红细胞受促红细胞生成素刺激分泌的一种糖蛋白，可抑制铁调素表达，促进机体对铁的吸收和动员。铁调素是肝脏分泌的一种蛋白，可促进膜铁转运，是铁的负性调节激素。在人和动物模型中均发现使用促红细胞生成素治疗后会引起机体对铁需求增加，ERFE上调，从而抑制铁调素，引起肠道铁吸收增强，铁释放增加，利于造血[4]。但是在β-地中海贫血的小鼠模型中ERFE水平显著升高，引起铁调素过度抑制，使肠道出现病理性铁吸收，导致铁超载，可损伤造血干细胞，减少红细胞数量，降低红细胞功能从而加重贫血[5]。临床试验也证实使用ERFE抗体后可减少ERFE对铁调素生成的抑制作用，改善地中海贫血所导致的铁超载[6]。上述研究结果可解释该患者使用促红细胞生成素治疗后出现SF升高，表现为促红细胞生成素治疗低反应，甚至引起贫血加重的原因。

HIF-PHI是通过抑制脯氨酰羟化酶减少低氧诱导因子降解，促进机体肾脏、肝脏等器官内源性促红细胞生成素产生及受体表达，应用于肾性贫血治疗。虽然HIF-PHI可增加骨髓ERFE表达，但另一方面也被证实还可通过非ERFE依耐的途径改善肾性贫血，如抑制转录因子CCAAT/增强子结合蛋白-a；上调TMPRSS6、Furin,、膜铁转运蛋白、十二指肠细胞色素b，二价金属离子转运蛋白mRNA表达等[7～10]。推测该例患者铁代谢改善和贫血纠正是HIF-PHI独立于ERFE外的作用。