隋峰，姚文鹏，耿墨钊，刘晓巍，姜艳

(首都医科大学附属北京妇产医院/北京妇幼保健院a.重症监护病房，b.产科，北京100026)

弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)指多种致病因素引起的不能局限的以获得性血管内凝血系统激活为特征的凝血紊乱综合征，多表现为出血、溶血性贫血、休克，且症状难以逆转，患者最终出现多系统器官功能障碍甚至死亡。DIC的概念最早于19世纪末被提出，至今仍是广泛影响凝血系统的严重且危及生命的疾病，在病理产科尤为突出。DIC的特征在于多种病理原因损伤机体微血管系统，导致血管内皮细胞损伤，凝血系统进一步活化，造成凝血因子大量消耗，在微血管内形成微血栓，而广泛形成的微血栓可进一步继发纤溶亢进，最终出现以广泛出血及重要器官微循环障碍为特征表现的临床综合征[1]，而妊娠期女性具有独特的生理特点，病理产科更容易激活凝血系统，导致凝血和抗凝系统失衡，进而导致DIC发生。

不同国家、种族、年龄、生理特征人群的妊娠期DIC发生率不同，为0.03%～0.35%[2-3]。近年来，随着高龄孕产妇的明显增加，危重孕产妇的数量以及严重妊娠期并发症的发生率随之增加，其中DIC仍是严重妊娠并发症中占比最高的疾病[4]，亦被认为是导致全球孕产妇死亡的主要原因之一[5]。现就妊娠期DIC的病因、病理生理学机制、临床表现和实验室结果予以综述，并结合目前国际的诊断建议和评分系统，以期及时、准确地诊断DIC及其潜在病情，达到早期诊断、早期干预治疗的目的，最终改善患者预后。

1 妊娠期DIC的病因和病理生理基础

任何疾病的治疗均是建立在积极处理原发病基础上，因此，DIC的诊断、病情评估及治疗均需要充分考虑原发疾病。妊娠期DIC可由产科或非产科因素诱发，其中产科因素是主要因素，即妊娠期并发症，通常称为“产科DIC”；绝大部分产科DIC病例为高危孕产妇[6]。易诱发产科DIC的并发症或合并症主要包括：①急性围生期出血(原发性子宫收缩乏力、宫颈和阴道裂伤、子宫完全或不全破裂)；②胎盘早剥；③妊娠期高血压疾病、子痫前期、子痫以及HELLP综合征；④宫内死胎滞留；⑤宫内感染和感染性流产；⑥羊水栓塞；⑦妊娠期急性脂肪肝等。

关于产科DIC不同的研究中，各种产科因素的比例并不相同，可能与孕产妇的社会背景、经济状况等社会因素相关，来自加拿大和以色列的产科DIC的主要原因为胎盘早剥，其次为胎死宫内和产后出血；而在泰国和巴基斯坦，先兆子痫和胎死宫内是发生产科DIC的主要病因[7]。妊娠期DIC的非产科原因包括妊娠合并严重感染、创伤以及肿瘤，尤其是血液系统肿瘤，其中严重感染诱发的DIC在非产科因素中最多见，DIC的治疗需要仔细评估导致DIC的原发病。孕妇合并新型冠状病毒肺炎也容易诱发DIC[8]，如妊娠期感染新型冠状病毒孕妇发生的DIC，其诊断主要参考感染引起的DIC诊断标准[9-10]，感染引起的DIC诊断总分≥4分即可诊断感染引起的DIC。DIC通常与母体不良妊娠结局有关，如大量出血、子宫切除，甚至死亡[5]，所以对于妊娠期DIC的诊治应强调早期诊断、早期干预。

DIC主要的病理生理特点表现为凝血系统和纤溶系统的失衡，其发病的关键环节是循环系统中促凝物质大量释放，凝血酶生成过量，纤溶系统进一步激活[11]，根据不同凝血或纤溶状态，分型亦不同。在产科DIC中，胎盘缺血坏死、严重感染、出血、胎盘早剥和羊水栓塞等均可使过多的组织因子暴露于母体循环血液，组织因子与活化凝血因子Ⅶ结合形成组织因子-活化凝血因子Ⅶ复合物，进一步激活其他凝血因子，导致凝血酶产生，使血小板激活、活化并促进纤维蛋白生成，从而启动、激活凝血系统。

血管内皮功能障碍可能是发生DIC的重要环节，多种因素(妊娠期高血压疾病、严重感染、羊水栓塞等)均可造成内皮细胞损伤，随后受损的血管内皮释放的组织型纤溶酶原激活物激活纤溶酶，进而降解纤维蛋白，导致纤维蛋白降解产物明显增多，而纤溶亢进反过来使出血症状进一步加重[12]；血管内皮损伤可导致血小板活化，而血管内皮、白细胞和血小板通过释放促炎细胞因子或组织因子激活凝血过程；一些炎症因子(如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1、白细胞介素-6)可加剧血管内皮细胞损伤、刺激组织因子表达，激活并加速凝血反应；内皮细胞损伤进一步导致抗凝血酶Ⅲ减少，使抗凝系统功能降低，引发凝血/抗凝失衡，造成微循环内微血栓形成[13]。

2 妊娠期DIC的临床诊断

2.1妊娠期DIC的临床特征 妊娠期DIC的特点包括：①突发性或缓慢进展性。DIC可在胎盘早剥或产后出血后突然发生，也可发生于死胎造成的持续亚临床激活凝血级联反应的缓慢进展过程中，某些情况下妊娠期DIC进展极其迅速，如胎盘早剥、羊水栓塞和急性妊娠脂肪肝。②重要的中间病理环节。DIC不是一种单独的疾病，而是继发于多种基础疾病基础上的临床综合征，一般来说原发病是DIC发生的前提条件，而DIC是各种危重疾病的核心病理环节，即可加重原发疾病，造成终末器官损坏，导致器官功能衰竭。③临床表现多样化。DIC可表现为继发性出血、微血管性溶血、微血管栓塞、微循环障碍等形式，不同临床表现往往也是临床医师识别、诊断DIC的重要线索[6]。④缺乏有效、临床广泛应用的诊断工具。DIC发生和发展过程涉及凝血、止血、纤溶等，但尚缺乏具有代表性的特异性诊断指标。血小板减少常是DIC的早期表现，提示DIC的发生和进展；而纤溶大多继发于血栓形成，DIC早期多无纤溶现象。

DIC的临床表现各不相同，主要取决于微血管中微血栓形成与凝血因子、抑制剂和血小板消耗程度之间的动态平衡状态。国际血栓与止血协会(International Society on Thrombosis and Haemostasis，ISTH)根据DIC的严重程度和阶段将其分为非显性(早期)DIC和显性(失代偿)DIC两型[14]。区分显性和非显性DIC有助于早期识别高DIC风险患者，以提前预警，而“超早期”针对凝血或原发病进行干预、纠正、去除诱因，可能大大提高DIC的治愈成功率，减少显性DIC的发生。

非显性DIC指凝血功能障碍处于代偿范围内，临床表现尚未达到显性DIC，可用于识别即将进展为显性DIC的患者[14]。有研究表明，早期识别非显性DIC有助于对患者进行早期干预，改善危重患者预后。Wada等[15]的研究显示，改良的非显性DIC标准预测入院时DIC患者DIC缺失的准确度为97.7%(43/44)，且DIC阳性患者的病死率明显高于DIC前或DIC阴性患者。Alhousseini等[16]提出妊娠特异性的隐匿性DIC的评分系统，该评分系统与妊娠期凝血系统的生理改变相适应，可能是识别需要输血治疗的产科出血患者的有用工具。

继发于病理产科的DIC一般为显性DIC，初期常表现为凝血功能异常的活动性出血，未经治疗或不受控制的DIC可导致凝血因子和血小板的进一步消耗，最终导致不可控制的大量出血，甚至死亡。产科相关DIC的原发疾病可能具有特征性，如羊水栓塞在分娩过程中多表现为突然出现的意识障碍、胸闷、呼吸困难、发绀、休克，继而出现凝血因子消耗及难以纠正的DIC；前置胎盘多表现为无痛性阴道流血，出血持续时间较长或出血量较多时，易诱发DIC；胎盘早剥常伴有突发的持续性腹痛、板状子宫、羊水血性等，出血及凝血因子消耗是DIC的诱发因素；一旦继发显性DIC，患者即出现全身性临床表现。

2.1.1全身广泛出血 妊娠期DIC发生时机体凝血因子的大量消耗导致消耗性低凝血症的发生，主要表现为产道伤口、剖宫产切口、宫内胎盘剥离面及腹腔内出血；还可表现为皮肤瘀点、瘀斑以及难以控制的静脉穿刺部位的渗血[17]；而黏膜和内脏器官出血也很常见，如鼻出血、牙龈出血、呕血、黑便、血尿、咳血、肝被膜下出血，其中颅内出血是DIC的致命并发症，少量出血即可引起颅内高压，导致患者死亡。产后出血常与DIC互为因果，互相促进，大量出血可诱发DIC，而DIC的凝血紊乱进一步加重出血，绝大多数情况下止血是治疗产后出血及DIC的核心环节。

2.1.2血栓栓塞及重要器官功能不全 DIC的发生常合并组织、器官低灌注，因此常并发严重的器官损伤，且组织器官损伤的严重程度往往较失血更严重。DIC患者可能出现多系统微血栓形成，常见部位有肺脏、心脏、肾脏、肾上腺、胃肠道、肝、脑等，而皮肤、指端、足趾末端坏疽最常见。一旦合并休克，DIC多表现为血压下降，收缩压和脉压进行性下降、脉搏细数，组织低灌注，血乳酸升高等休克症状，皮肤黏膜发绀或花斑，表情淡漠、昏迷，少尿甚至肾衰竭、肝衰竭等；而休克也可能通过血管内皮损伤诱发DIC。

2.1.3血管内溶血 DIC患者的血管内溶血发生率为10%～20%[2]。DIC发生过程中，微循环内形成的纤维蛋白网络可破坏红细胞，导致微血管性溶血，主要表现为贫血、间接胆红素升高、血红蛋白尿、肾功能异常，外周血涂片可发现畸形红细胞或红细胞碎片[18]。文献报道，由于补体激活，妊娠期女性易并发微血管病性溶血性疾病，如血栓性血小板减少性紫癜和溶血尿毒综合征，且需要与DIC相鉴别。血栓性血小板减少性紫癜主要的临床表现为微血管病性溶血性贫血、血小板明显减少、神经症状、发热和肾脏受累等，其发病机制主要为血管性血友病因子裂解蛋白酶13活性降低，血管内皮细胞vW因子异常黏附，激活血小板，造成红细胞破坏，临床难与DIC鉴别，需要行血管性血友病因子裂解蛋白酶13、补体、溶血等相关检验，对于疑似血栓性血小板减少性紫癜病例，应积极行血浆置换治疗。除溶血和血小板下降外，溶血尿毒综合征最突出表现为肾衰竭，其病理机制较复杂，涉及补体等因素，临床表现为血小板明显下降而凝血指标正常，血流动力学稳定但肾衰竭，常需要行肾脏替代治疗，临床有时难与DIC鉴别。

2.2DIC相关实验室检查 DIC的异常实验室检查结果主要包括血小板下降、凝血因子消耗以及纤溶系统活化。其中，血小板进行性下降，血小板计数<100×109/L是最常见的特征性DIC实验室指标，但许多妊娠期疾病可能影响血小板数量，如妊娠相关性血小板减少症、子痫前期或HELLP综合征均可造成血小板计数减少，故诊断过程中需进行鉴别。凝血因子消耗的特异性表现为凝血功能障碍，且凝血因子缺乏与出血量不相符，包括凝血酶原时间(prothrombin time，PT)延长超过对照值3 s、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)延长超过10 s、血浆纤维蛋白原低于1.5 g/L以及血小板计数明显下降[1]。纤溶系统活化表现为纤溶相关的纤维蛋白降解产物和D-二聚体等明显升高。纤维蛋白原激活后，交联形成纤维蛋白，进而被纤溶酶水解产生D-二聚体，D-二聚体是继发性纤溶的重要指标。孕晚期机体处于高凝状态，纤溶酶原代偿性增加，纤溶功能增强，以保持凝血和纤溶的动态平衡。正常孕晚期D-二聚体亦明显升高，但其诊断DIC的临床意义有限，故产科特异性DIC诊断标准中并不包括D-二聚体[11]。

体内凝血系统的激活往往伴随纤溶亢进，DIC的评估需要结合原发疾病、临床症状和实验室检查动态、持续地综合评估。需要注意的是，妊娠期体内凝血、抗凝和纤溶系统均发生明显生理性改变，特别是妊娠晚期机体处于相对高凝状态，血浆凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅻ含量和血浆纤维蛋白原水平均较非孕时明显升高，纤维蛋白原水平可达4～6 g/L(非孕时约为 3 g/L)。而抗凝系统中，主要的抗凝血酶Ⅲ和蛋白C、蛋白S水平降低，血小板被稀释后数量略有减少，抗凝及纤溶功能减弱。孕晚期机体的高凝状态虽有助于分娩以及产后快速有效止血，但可能导致凝血和抗凝的失衡，诱发DIC。

现行多种DIC诊断标准均针对非孕患者，并不适用于妊娠期，目前尚缺乏针对妊娠期DIC的特异性诊断标准。在妊娠期DIC发生的起始阶段，可能各项凝血指标均未显示异常，当凝血因子大量消耗后，才会出现凝血时间延长。孕晚期PT、APTT较非孕期明显缩短，研究显示，产后出血(出血量达1 500 ml)病例的PT、APPT正常率分别为99.7%和99.7%[19]。

除凝血指标外，DIC伴发休克或重要脏器微血栓形成的相关特异性生化指标也会出现异常，如肝脏微血栓形成后，丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶等明显升高；发生溶血时，血清总胆红素和间接胆红素水平升高，而乳酸脱氢酶水平在溶血早期即明显升高；若伴发急性肾损伤，血肌酐也明显升高。

日本血栓和止血协会在DIC的诊断评分标准中纳入了分子标志物(如抗凝血酶活性、凝血酶-抗凝血酶复合物、可溶性纤维蛋白和凝血酶原片段)，以提高实验室检测的灵敏度，因此DIC的诊断评分标准包括血小板计数、纤维蛋白降解产物、PT比值、抗凝血酶活性和其他分子标志物(凝血酶-抗凝血酶复合物、可溶性纤维蛋白或凝血酶原片段)[20]。上述分子标志物可以提高DIC实验室检测的灵敏度和特异度，未来可能用于妊娠期DIC的实验室检测，以更早地识别DIC[9]。

2.3血栓弹力图(thromboelastograph，TEG) 近年来，使用TEG监测凝血功能逐渐应用于临床。TEG可展现凝血及纤溶的整个过程，相对准确地反映体内的凝血情况，对DIC的诊断和治疗有极大的参考价值。但TEG用于诊断妊娠期DIC的数据有限，尤其是对围生期和产后出血的患者。已有研究表明，TEG检测能够发现早期凝血异常以及纤溶亢进，可与其他检验和临床评分互相补充，以尽早识别妊娠期DIC[21]。TEG弥补了常规凝血检测不能反映的纤溶异常和血小板功能缺陷，可检测到约75%的凝血功能异常，大大提高了对孕产妇产后出血引发的凝血功能异常的早期识别[22]。

2.4妊娠期DIC的特异性评分 早期准确识别妊娠期DIC是成功治疗的先决条件，但目前临床上缺乏单一的高灵敏度和高特异度的指标，诊断标准基于基础疾病、临床表现和实验室检验三部分，因此需要结合多种评分系统进行综合评估。由于DIC的发生和发展是极其复杂的动态变化过程，不能单纯依靠单次检查或实验室检测指标得出结论，需要综合分析和动态监测。目前，国际上广泛使用的DIC评分分别是ISTH评分标准、日本卫生福利部标准和日本急诊医学学会评分标准，其中2001年ISTH的DIC诊断标准应用最广，而日本急诊医学学会评分标准不包括纤维蛋白原水平，在日本以外的国家很少使用。我国1986年首次提出中国DIC诊断标准，2012年进行了修订，形成了目前在国内广泛使用的DIC诊治专家共识[23]。2017年血栓与止血学组通过大样本、多中心研究，进一步建立了中国DIC诊断积分系统[1]，更方便在临床使用。在非孕状态下，上述评分不仅可作为诊断工具，还可用于预后判断，但由于妊娠期凝血功能的特殊状态，限制了上述评分系统在妊娠期的应用。

基于上述原因，有研究者提出了适用于产科DIC的评分系统。Erez等[24]提出了产科DIC评分，以26分作为诊断阈值，并比较胎盘早剥患者的ISTH评分和产科DIC评分，结果显示，产科DIC评分的临床诊断效果更好，诊断DIC的灵敏度为88%、特异度为96%，而ISTH评分诊断DIC的灵敏度为74%、特异度为95%。法国Clark等[25]也提出了类似的产科特异性评分，但结果尚需进一步检验。不同DIC评分结果存在差异(表1)，若ISTH评分≥5：符合显性DIC，每日重复评分；若ISTH评分<5：非显性DIC，隔1～2天重复评分；ISTH(Erez)产科DIC评分：>26高度可疑DIC；Clark产科DIC评分：>3为妊娠期显性DIC，ISTH最终将Erez标准作为产科DIC评分标准[18]。

2001年，日本学者提出Takao产科DIC评分标准，包括原发病、临床特征和实验室检查三个部分，并根据产科的特点，将每项具体细化并赋予相应分值，评分≥8分达DIC诊断标准[26-27]，见表2。当患者病情发生变化需要再次评分以动态评估病情时，忽略原发病评分，保留临床症状评分，并对实验室评分进行细化，以治疗后评分与治疗前评分的差值进行疗效评估。

表2 Takao产科DIC评分标准

Takao产科DIC评分不单纯依靠实验室检查，根据原发疾病及临床症状评分即可诊断DIC，能够更迅速地判断临床病情，为DIC早期救治赢得时间。采用Takao产科DIC评分动态评估病情变化，更重视患者的临床症状，细化凝血功能相关指标的分级评分，强调纤溶相关指标在评估DIC病情中的作用[28]，能够更谨慎、全面地评估病情；但该评分相对比较复杂，限制了其临床应用，且该评分可能过度敏感，易导致过度治疗。

目前效能较好的DIC评分标准尚不明确，大多诊断评分源于非孕患者，并不完全适合妊娠期DIC评估，而一些产科DIC特异性诊断评分的临床应用仍需要进一步验证[18]。一些学者已尝试使用计算机软件和大数据进行DIC评估，其可能更早期、更准确地识别DIC，以临床早期干预DIC[29]。目前我国还没有产科特异性DIC评分，ISTH产科改良评分比较简洁，但其在我国的应用需要更多临床资料的进一步评价。

表1 不同DIC评分标准比较

3 妊娠期DIC的主要治疗措施

积极处理原发病是控制妊娠期DIC病情进展的最关键和根本的治疗措施，如控制产后出血、应用广谱抗生素抗感染治疗、宫内死胎引产等，而通过补充相关血制品纠正凝血功能紊乱是重要的手段，重症DIC患者建议遵循大量输血方案[30]来纠正贫血和凝血功能异常。

3.1治疗原发疾病及去除诱因 积极处理相关原发病，尤其是病理产科疾病(如胎盘早剥、重度子痫前期、羊水栓塞)是终止DIC进展最重要的治疗手段[31]。

体内凝血系统的异常激活和广泛活化是DIC的始动环节，理论上，早期抗凝治疗是早期控制DIC病程进展的治疗手段，可阻止凝血因子过度活化、重建凝血-抗凝平衡。临床工作中，最常用的抗凝药物是肝素，主要包括普通肝素和低分子量肝素，但在出血或血液呈严重低凝状态时，使用肝素可能导致出血加重。一般认为，抗凝治疗应在DIC的高凝阶段、原发疾病已经控制或体内重要脏器存在明确栓塞的情况下应用，且应在严密监测下谨慎使用[32]。

3.2产科手术止血治疗 产后出血和DIC往往互为因果、互相促进，产后出血可以诱发DIC，而DIC所致凝血障碍可进一步加重产后出血，因此积极处理产科出血是DIC治疗的关键[33]。子宫按摩可有效促进子宫收缩，减少产后出血[34]；宫腔内纱布填塞通过纱布的粗糙面促进凝血，也通过局部物理加压起到压迫止血的作用，但止血效果与操作者的技巧相关。宫腔球囊填塞利用物理方法对子宫内壁进行压迫，促进子宫收缩，达到止血目的，目前已在国内外广泛应用并取得了良好的临床疗效[35]；结扎子宫动脉和髂内动脉等盆腔大血管可迅速控制出血[35-36]；经导管动脉栓塞也可有效控制出血，适用于高危人群或短时间难以彻底止血的患者，尤其适用于再生育要求强烈、需保留子宫的年轻患者；若多种保守治疗效果欠佳，应果断考虑行子宫切除术。当妊娠合并严重宫腔感染、大面积胎盘植入或羊水栓塞等易导致凝血功能障碍的疾病时，应果断行子宫切除，避免延误手术时机而造成严重后果[37-38]。

3.3血制品替代治疗 血制品替代治疗是纠正DIC的核心，主要依据临床表现(活动性出血)和相关凝血检测结果决定，适用于原发病控制后仍有出血，伴血小板或凝血因子减少者[31]。

新鲜冰冻血浆留存了大部分的凝血因子，可以纠正凝血因子缺乏，故DIC患者首选新鲜冰冻血浆。此外，临床还常使用凝血酶原复合物，相对于血浆不含白蛋白等胶体，更适用于容量超负荷患者。若患者纤维蛋白原水平较低，可静脉滴注纤维蛋白原2.0～4.0 g，纠正低纤维蛋白原血症。纤维蛋白原替代治疗可作为输血治疗的一种有效补充，可减少输血需求，改善凝血功能。当患者血小板计数<20×109/L，或存在活动性出血且血小板计数<50×109/L时，尤其是TEG提示最大血块强度降低者，需紧急输注血小板悬液[39]。各医疗机构需根据实际情况制订适当的输血策略。

3.4器官支持治疗 器官支持治疗在DIC治疗中的作用至关重要，包括积极纠正休克、缺氧、酸中毒及水电解质平衡紊乱并改善微循环灌注。一般不常规使用糖皮质激素，但对于合并需使用糖皮质激素治疗的基础疾病、难以纠正的感染性休克、抗感染治疗有效或并发肾上腺皮质功能不全者，可考虑使用糖皮质激素[40]。

3.5纤溶抑制药物治疗 常用纤溶抑制药物包括氨基己酸、氨甲环酸等，其在DIC治疗中的应用一直存在争议，目前临床上一般不建议单独应用，仅适用于DIC的基础病因及诱发因素已消除或控制、临床及实验室检查提示存在明显继发性纤溶亢进，且继发性纤溶亢进是出血主要原因的患者[19]。凝血系统激活、纤维蛋白产生是DIC的重要特征，而过多的纤维蛋白必然造成纤溶亢进，因此广泛抑制纤溶系统似乎并不合适，仅适用于合并原发性纤溶的DIC或继发性过高纤溶活性的患者，可在严密监测的前提下谨慎尝试。

4 小 结

妊娠期DIC主要由病理产科原因(如感染性流产、宫内死胎滞留、胎盘早剥、羊水栓塞、妊娠期高血压疾病和休克)导致，临床症状主要表现为消耗性低凝血症、出血，进而出现循环障碍、重要器官功能损伤甚至衰竭等，严重影响生命安全。早期诊断及有效处理原发病对妊娠期DIC的治疗尤为重要，目前尚缺乏既能整体反映DIC过程又广泛适用的有效的产科特异性DIC评分系统，且DIC相关诊断评分标准还需进一步研究确定。积极处理原发病是控制DIC病情进展最关键的治疗措施，如及时控制产后出血、应用广谱抗生素抗感染治疗、引产宫内死胎等，其中补充相关血制品纠正凝血功能紊乱是重要的治疗手段，只有通过积极干预才能最终改善DIC患者预后。