李 梦 陈 夏 赵二奇

漯河市中医院药剂科 (河南 漯河 462000)

当机体被乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染后会引发乙型病毒性肝炎，表现为急性、慢性两种[1]。90%成年人患有急性乙型肝炎后均可自愈，而慢性乙型肝炎疾病表现复杂，分为乙肝肝硬化、慢性乙肝携带者、慢性活动性乙型肝炎等[2]。随着慢性乙型肝炎疾病发展，肝组织逐渐出现弥漫性纤维化，再生结节及假小叶，引起肝硬化[3-4]。肝硬化病人需要长期治疗，以延缓和降低肝功能失代偿的发生以及肝硬化的发生[5]。肝硬化的治疗方案的疗效、耐药性、安全性一直是医学工作者研究热点。拉米夫定(lamivudine，LAM)、阿德福韦酯(adefovir dipivoxil，ADV)、恩替卡韦(entecavir，ETV)是临床治疗乙型肝炎肝硬化的常用药物[6]。本研究通过分析LAM联用ADV与ETV单药治疗乙型肝炎肝硬化的短期疗效及不良反应，旨在为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料从2017年3月至2019年4月在本院接受治疗的乙型肝炎肝硬化患者中选出100例，按照随机编号法分为对照组和观察组，每组50例。对照组男32例，女18例；年龄33～70岁，平均年龄(48.34±5.72)岁；病程6～37月，平均病程(15.73±4.82)月。观察组男31例，女19例；年龄31～69岁，平均年龄(47.89±5.68)岁；病程5～36月，平均病程(15.68±4.84)月。

纳入标准：满足乙型肝炎肝硬化诊断标准[7]；HBVDNA载量≥107拷贝/mL；之前未接受核酸等抗病毒治疗；血清ALT水平高于正常值上限的2倍；患者知情且签署协议书。排除标准：其它肝炎病毒感染，如丙型肝炎等；自身免疫疾病；长期酗酒、药物等造成的肝脏损害；存在严重心、肾等疾病；妊娠期或哺乳期患者。

1.2 方法两组患者入院后均予以利尿、保肝、间断血白蛋白输注等治疗。叮嘱患者应减少活动、避免劳累、保证充足的休息，多吃新鲜瓜果蔬菜，限制蛋白质摄入，保持营养均衡，禁酒。对照组在常规治疗的基础上给予恩替卡韦(ETV)片(天地恒一制药股份有限公司，国药准字H20203407，0.5mg×7片)单药治疗，0.5mg/次，1次/天。观察组予以拉米夫定(LAM)片(上海迪赛诺生物医药有限公司，国药准字H20183456，0.1g×7s×2板)联用阿德福韦酯(ADV)(葛兰素史克(天津)有限公司，国药准字H20050651，10mg×14s)治疗，LAM用量为0.1g/次，1次/天，ADV用量为10mg/次，1次/天。两组患者均持续治疗3个月后观察效果。

1.3 观察指标(1)肝功能情况采用G92000全自动生化分析仪(北京九强生物技术股份有限公司)丙氨酸氨基转移酶(Alanine Aminotransferase，ALT)、总胆红素(total bilirubin，TBIL)、检测白蛋白(albumin，ALB)、凝血酶原时间活动度(prothrombin time activity，PTA)，ATL采用赖式比色法检测，TBIL采用重氮法检测，ALB采用免疫组化法检测，PTA采用比浊法检测PTA，所有检测试剂盒均由北京福瑞润泽生物技术有限公司提供。(2)统计患者治疗3个月、6个月、12个月的血清HBeAg转阴率、HBV-DNA转阴率。(3)不良反应率：统计并比较两组患者的不良反应发生情况。

1.4 统计学方法本文数据运用SPSS 22.0统计学软件进行分析，计量资料用(±s)表示，行t检验，计数资料以率表示，行χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 比较两组患者的肝功能指标治疗前两组肝功能指标比较无明显差异(P>0.05)，治疗3个月后，观察组患者的ALB、ATL、TBIL及PTA更接近正常水平(P<0.05)；治疗6个月后两组肝功能指标比较无明显差异(P>0.05)，具体见表1。

表1 两组患者的肝功能指标比较

2.2 比较两组患者HBeAg血清转阴率两组治疗3个月、6个月、12个月的HBeAg血清转阴率无明显差异(P>0.05)，见表2。

表2 两组患者HBeAg血清转阴率比较[n(%)]

2.3 比较两组患者HBV-DNA转阴率观察组患者治疗3个月的HBV-DNA转阴率高于对照组(P<0.05)，两组治疗6、12个月患者的HBV-DNA转阴率无明显差异(P>0.05)，见表3。

表3 两组患者HBV-DNA转阴率比较[(n)%]

2.4 比较两组患者治疗过程中的不良反应率两组患者头痛、疲劳、腹泻、恶心等不良反应发生率比较无显著差异(P>0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗过程中的不良反应率比较

3 讨 论

乙肝是一种病毒性感染导致的疾病，肝硬化的病因较多，包括乙型肝炎肝硬化、丙型肝炎肝硬化、自身免疫性疾病原发胆汁性肝硬化与酒精性肝硬化，反复的乙肝活动是导致肝硬化的主要病因[8]。肝硬化主要表现为肝功能损害，实验室检查表现为ATL、TBIL升高、ALB降低，临床上出现纳差、乏力、厌食、厌油、恶心等症状[9]。肝硬化的病死率比较高，可以导致腹水、肝昏迷和消化道出血等严重的并发症，目前临床治疗手段以抗病毒、护肝为主。

本研究发现治疗3个月后，观察组患者的ALB、ATL、TBIL及PTA更接近正常水平，治疗6个月后两组肝功能指标比较无明显差异，提示LAM与ADV联合使用可更早的实现肝功能恢复正常水平。分析可能的原因是ETV是一种处方药，主要成分是ETV，属于核苷类抗病毒药物，可抑制HBV多聚酶[10]。LAM为核苷类似物，具有抗病毒作用，可有效阻断病毒DNA链合成与延长，常用于伴ATL升高、肝功能代偿、病毒活动性复制的成年慢性乙型肝炎病人治疗中，耐药性低，疗效较好，为临床慢性乙型肝炎治疗首选药物[11]。ADV作为核苷类抗病毒药物，在临床HBV感染治疗中得到广泛应用，可有效抑制乙肝病毒的复制，起到控制病情的作用，ADV抑制乙肝病毒复制的作用，不如LAM和ETV，但是ADV耐药率要低于LAM，常与LAM联合使用，改善肝功能效果较好[12-13]。本研究中两组治疗3个月、6个月、12个月的HBeAg血清转阴率无明显差异。在HBeAg血清转阴率方面，LAM与ADV联合使用与ETV单药使用效果均较好。本研究结果显示，观察组患者治疗3个月的HBV-DNA转阴率高于对照组，两组治疗6、12个月患者的HBV-DNA转阴率无明显差异，提示LAM联用ADV联合使用可更早的实现HBV转阴。LAM可于正常健康细胞及HBV感染细胞内代谢合成LAM三磷酸盐，作为LAM活性形式，既可抑制HBV聚合酶，亦是该聚合酶的底物。LAM三磷酸盐渗入至病毒DNA链中，可中断病毒DNA合成。对大多数乙型肝炎患者的血清HBV DNA检测结果表明，LAM可快、有效抑制HBV复制，且该作用可保持整个治疗过程[14]。LAM联用ADV可起到较好抑制HBV复制作用。本研究结果显示，两组患者头痛、疲劳、腹泻、恶心等不良反应发生率无显著差异。提示两种药物连用具有较好耐受性，安全性较高[15]。

综上所述，LAM联用ADV与ETV单药治疗乙型肝炎肝硬化的短期疗效确切，均可获得较好疗效，联合使用患者肝功能水平可更快复常，较早出现HBV转阴，值得临床推广。