陈淑 胡莉 王宝红

(上海市上海伽玛医院，上海 200235)

恶性脑胶质瘤(BMG)属于神经系统常见恶性肿瘤，早期常选择手术治疗，虽可切除病变组织，但由于BMG特殊解剖结构和生物学特性，病变组织与正常脑组织无明显界限，故手术难以完全切除肿瘤，对此需在术后配合放疗、化疗。IMRT放疗能够促使肿瘤靶区受到最大剂量照射，相比于传统放疗，照射剂量更低，可提高肿瘤治疗增益比，但单独采用放疗，整体疗效不佳，对此部分学者提议联合化疗[1]。替莫唑胺、司莫司汀是目前治疗BMG常用两类化疗药，两者药物均存在各自优劣性[2]。本文主要探讨IMRT放疗与联合替莫唑胺或司莫司汀化疗对BMG术后患者疗效及预后的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2018年2月至2019年8月间收治的129例BMG患者基本资料，根据治疗方法分为A组、B组、C组各43例。A组中，男23例、女20例，年龄(63.57±8.35)岁，肿瘤体积(5.22±1.10)cm；病灶部位：枕部4例、顶部8例、额颞部31例；WHO分级：Ⅲ级24例、Ⅳ级19例。B组中，男22例、女21例，年龄(63.61±8.22)岁，肿瘤体积(5.31±1.11)cm；病灶部位：枕部5例、顶部10例、额颞部28例；WHO分级：Ⅲ级25(58.14)、Ⅳ级18例。C组中，男27例、女16例，年龄(63.49±8.34)岁，肿瘤体积(5.28±1.13)cm；病灶部位：枕部4例、顶部10例、额颞部29例；WHO分级：Ⅲ级25例、Ⅳ级18例。纳入患者均符合中华医学会拟定的《胶质瘤放疗中国专家共识(2017)》[3]中关于BMG临床诊断标准；肿瘤为孤立病灶而且无脑室播散，术后经MRI检查，存在肿瘤残存组织；肝肾功能正常。已排除伴有其他恶性肿瘤者；伴有认知功能障碍；既往行其他放疗、化疗者；并发肾肝心等脏器病变者。三组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法 A组采用IMRT放疗，首先用热塑面罩固定，通过层厚4 mm的CT断层扫描采集解剖图像，在同等体位下融合MRI图像，勾画重要器官和肿瘤靶区。以磁共振T2 flair勾画出大体肿瘤；GTV+2.5 cm，即在病灶边缘外放2.5 cm，以便包括肿瘤周围亚临床病变；亚临床病变外扩，保证CTV接受处方剂量，即CTV+0.3～0.5 cm。6 MV-X线加速器进行PTV照射，1周5次，每次分割剂量1.8～2.0Gy，随后缩野至GTV+1.5 cm，5次/周，每次分割剂量1.8～2.0Gy。长期给予患者口服升血、保肝药物辅助治疗。B组在A组基础上，联合司莫司汀化疗，每次疗程的第1天口服150 mg/m2司莫司汀胶囊(浙江瑞新药业；H33020803)，第2～5天口服维生素B1安慰剂，第6～28天休息。C组在A组基础上，联合替莫唑胺化疗，每次疗程的第1～5天口服75 mg/m2替莫唑胺(江苏天士力帝益药业；H20194029)。三组均连续治疗42 d。

1.3观察指标 对比NCIC-CTC毒性反应率，分为Ⅰ级～Ⅳ级，分别标记为轻度、中度、中重度、重度，分级越高，代表副毒反应越严重。对比生命质量测定(QLQ-C30)量表评分，共15个领域30个条目，分数越高，代表生活质量越好。随访12个月，对比三组生存时间以及6、12个月的生存率。疗效评价依据文献[4]中的标准，根据体征恢复情况以及影像学结果、多田公式计算肿瘤实体体积评判治疗效果，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无变化(NC)、病变进展(PD)，有效率=CR率+PR率。

2 结 果

2.1有效率的比较 A组和B组对比治疗28 d末有效率比较无差异(P>0.05)，A组和C组对比治疗28 d末有效率存在统计差异性(χ2=9.755，P<0.05)，B组和C组对比治疗28 d末有效率比较无差异(P>0.05)。治疗42 d末的有效率中，A组和B组比较无差异(P>0.05)，A组和C组存在统计差异性(χ2=11.328，P<0.05)，B组和C组对比存在统计差异性(χ2=4.497，P<0.05)。三组治疗28 d末的CR、PR、NC、PD的差异有统计学意义(P<0.05)，但整体有效率中无差异(P>0.05)。见表1。

表1 三组临床疗效的比较[n(%), N=43]

2.2毒性反应的比较 三组Ⅰ～Ⅱ级各类毒性反应存在明显差异(χ2=4.086，P<0.05)，Ⅲ～Ⅳ级各类毒性反应比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 三组NCIC-CTC毒性反应率的比较[n(%), N=43]

2.3三组肝功能的比较 三组QLQ-C30评分比较无差异(P>0.05)。接受治疗后，三组评分均有所升高(t=13.669、29.034，P<0.05)，但C组评分高于A、B组，B组评分高于A组(F时点=1044.495、F交互=43.117、F组间=15.950，P<0.05)。见表3。

表3 三组QLQ-C30评分的比较

2.4三组生存率和生存时间的比较 C组生存时间长于A、B组(t=4.245，P<0.001)、(t=2.294，P=0.024)，而6、12个月生存率高于A组(χ2=7.026，P=0.008)、(χ2=5.513，P=0.019)；与B组比较，6、12个月的生存率无差异(χ2=1.550，P=0.213)、(χ2=1.575，P=0.209)。B组生存时间长于A组(t=3.835，P<0.001)，A组和B组比较6、12个月生存率无差异(χ2=2.199，P=0.138)、(χ2=1.261，P=0.261)。对比三组总体差异时，生存时间和12个月生存率存在明显差异性(P<0.05)。见表4。生存时间用K-M 生存曲线表示见图1。

表4 三组生存率和生存时间的比较

图1 三组患者的Kaplan-Meier分析

3 讨 论

替莫唑胺、司莫司汀是治疗BMG常用两类化疗药，其中替莫唑胺具有广谱抗肿瘤活性作用，属于新型口服烷化剂类药物，生物利用度通过血脑屏障，接近100%，经过肿瘤DNA甲基化，可破坏RNA结构和蛋白质结构，抑制肿瘤生长，从而延长患者生存时间[5]。司莫司汀属于亚硝脲类药物，可作用于增殖细胞各期，改变蛋白质和RNA结构，阻止DNA修复，提高放射治疗生物效应[6]。

本文结果显示，B组、C组各时间段的有效率和生存率高于A组，生存时间长于A组，说明在放疗基础上，联合化疗效果更为显著。提示联合化疗药可阻止放疗所引起的潜在致死性损伤肿瘤细胞修复，有效提高整体疗效，避免肿瘤细胞对单一治疗出现耐受性和抵抗性[7-8]。而在比较两种化疗药物疗效时，B组和C组治疗28 d末的有效率、生存率无统计差异性，说明两种化疗药均可发挥一定作用性，相比于单用放疗，能更好降低病死率[9]。但C组生存时间长于B组，治疗42 d末有效率、QLQ-C30量表评分高于B组，说明替莫唑胺治疗效果更为显著，替莫唑胺是一种新型二代烷化剂—咪唑四嗪类衍生物，患者生活质量更好，生存时间更长。但有学者[10]提出，替莫唑胺主要不良反应为骨髓抑制，而本次研究中，C组共有3例出现骨髓抑制，大多为Ⅰ～Ⅱ级，经相应治疗后很快恢复正常。三组比较副毒反应率时，C组相较于其他两组，安全性更好。本次观察时间较短，无法论证本次研究结果，对此需通过后期长时间随访，进行更深入研究。