宋 昕，王盼盼，钟 侃，胡景峰，李欣然，王 伟，周福有，刘志才，李爱丽，李吉林，王献增，李学民，王 苒，范宗民，韩文莉，吉佳佳，雷玲玲，王立东

1)郑州大学第一附属医院省部共建食管癌防治国家重点实验室 郑州 450052 2)安阳市肿瘤医院胸外科 河南安阳 455000 3)林州市肿瘤医院肿瘤科 河南林州 456550 4)林州市食管癌医院病理科 河南林州 456592 5)林州市人民医院肿瘤科 河南林州 456550 6)磁县人民医院病理科 河北邯郸 056599

食管癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，我国是世界上食管癌发病率和死亡率最高的国家，全世界每年新发食管癌半数以上发生在中国[1]。早发现、早治疗是降低食管癌发病率和病死率的关键[2]，然而目前我国食管癌的早诊率仍处于较低水平[3]，临床收治的食管癌病例病理分期的分布情况仍很不明确。本研究使用大样本量数据对1973-2020年我国食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)TNM分期分布的变化特征进行了研究，以期探讨提高食管癌早诊率的有效方法，为我国食管癌的筛查及早诊早治工作提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象162 814例ESCC病例均来自郑州大学第一附属医院省部共建食管癌防治国家重点实验室建立的50万例食管/贲门癌患者临床信息数据库[4-5]。纳入标准：ESCC病理诊断明确；接受食管癌根治术治疗且有明确的TNM分期；性别、确诊年份、确诊年龄、来源地区(高/低发区、城镇/农村)等基本信息齐全。病例纳入流程详见图1。最终纳入病例确诊时间为1973-2020年；其中男105 763例(65.0%)，年龄20～96岁，中位年龄60岁；女57 051例(35.0%)，年龄21～95岁，中位年龄60岁。

图1 病例纳入流程图

1.2 TNM分期及临床分期标准TNM分期参考第6版AJCC/UICC食管癌TNM分期标准[6]，其中TNM分期0和Ⅰ期对应临床分期早期，Ⅱ期对应临床分期中期，Ⅲ、Ⅳ期对应临床分期晚期。

1.3 高低发区划分标准依据中国食管癌流行病学调查结果，将发病率超过60/10万的地区定义为食管癌高发区。

1.4 统计学处理采用SPSS 21.0进行统计学分析。不同临床特征ESCC患者TNM分期分布的比较采用χ2检验；采用Joinpoint Regression Program 4.9.0.0 软件，应用Joinpoint回归分析总体、男性、女性患者中早期癌占比的变化趋势，报告年度变化百分比(APC)、全局平均年度变化百分比(AAPC)及其95%CI。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 不同临床特征ESCC患者TNM分期的分布见表1。表1显示，男性与女性患者TNM分期的分布差异具有统计学意义(P<0.001)，女性患者中0、Ⅰ、Ⅱ期患者比例高于男性，Ⅲ、Ⅳ期患者比例低于男性；女性早期癌患者比例(12.1%)高于男性(10.0%)。在男性患者中，<50岁组Ⅱ期患者比例高于≥50岁组，0、Ⅰ期患者比例低于≥50岁组；在女性患者中，<50岁组0和Ⅰ期患者比例低于≥50岁组，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者比例高于≥50岁组。高发区0、Ⅰ、Ⅱ期患者比例高于低发区，Ⅲ期患者比例低于低发区。城镇0、Ⅰ、Ⅲ期患者比例高于农村，Ⅱ和Ⅳ期患者比例低于农村。1973-1990年、1991-2000年、2001-2010年和2011-2020年4个时期0、Ⅰ期患者比例逐渐增高，Ⅱ期患者比例逐渐降低。

表1 不同临床特征ESCC患者TNM分期的分布 例(%)

2.2 早期癌占比变化趋势的Joinpoint回归分析早期癌(TNM分期0和Ⅰ期)占比变化趋势如图2所示：1973-2020年早期癌占比分别在1976、1992和2015年出现拐点，对应4个区间，APC1973-1976、APC1976-1992、APC1992-2015、APC2015-2020及其95%CI分别为-16.1%(-29.6%～0.1%)、-1.7%-3.2%～-0.2%)、3.9%(3.0%～4.8%)、(27.8%(18.1%～38.2%)；AAPC(95%CI)为2.8%(1.3%～4.4%)，提示1973-2020年早期癌占比平均每年升高2.8%。

图2 ESCC患者早期癌占比的Joinpoint回归结果

男性早期癌占比变化趋势如图3所示：1973-2020年早期癌占比分别在1994和2014年出现拐点，对应3个区间，APC1973-1994、APC1994-2014、APC2014-2020及其95%CI分别为-1.4%(-2.6%～0.2%)、3.9%(2.4%～5.4%)、22.2%(12.5%～32.7%)；AAPC(95%CI)为3.6%(2.3%～5.0%)，提示1973-2020年男性早期癌占比平均每年升高3.6%。

图3 男性ESCC患者早期癌占比的Joinpoint回归结果

女性早期癌占比变化趋势如图4所示：1973-2020年早期癌占比分别在1983和2015年出现拐点，对应3个区间，APC1973-1983、APC1983-2015、APC2015-2020及其95%CI分别为-10.3%(-13.9%～-6.5%)、3.6%(2.8%～4.4%)、28.9%(14.4%～45.1%)；AAPC(95%CI)为2.8%(1.2%～4.4%)，表明1973-2020年女性早期癌占比平均每年升高2.8%。

图4 女性ESCC患者早期癌占比的Joinpoint回归结果

3 讨论

本研究通过分析1973-2020年162 814例ESCC的TNM分期分布的变化，以及早期癌占比的变化趋势，分析食管癌早诊工作的进展情况。由于纳入病例的确诊年代跨度较大，且2010年以前确诊患者占比较大，本研究统一采用第6版AJCC/UICC中食管癌的TNM分期标准进行病理分期。由于本研究所纳入的均为接受根治术治疗的患者，而有远处转移(TNM分期Ⅳ期)不是食管癌根治术的适应证[7]，因此本研究中早期癌(TNM 分期0+Ⅰ期)患者比例稍高，达10.7%(17 473/162 814)。

在本研究中，女性患者中0、Ⅰ、Ⅱ期比例高于男性，Ⅲ、Ⅳ期比例低于男性，提示女性食管癌患者往往倾向于更低的病理分期。相关研究[8]显示，女性食管癌患者生存期明显长于男性。本研究中，与<50岁组相比，无论男性还是女性，≥50岁组0、Ⅰ期患者比例均较高；相关研究[9]显示，与中老年患者相比，青年食管癌患者的病理分期较晚，与本研究结果相近；提示年轻食管癌患者恶性程度相对较高,进展较快。在结肠癌患者中也有类似的倾向[10]。另外，有研究[11]显示，与老年食管癌患者相比，青年食管癌患者的误诊率较高，这可能是因为对于年轻患者往往首先考虑为良性疾病，因此容易疏忽。高发区0、Ⅰ、Ⅱ期患者比例高于低发区，Ⅲ期患者比例低于低发区，这可能是因为高发区近年来一直在大力开展食管癌的筛查和早诊早治工作。有研究者[12]发现食管癌高危人群筛查的普及率及覆盖面在全国范围内存在较大差距,尤其非高发区罕见报道。高发区对于食管癌的宣传工作较为到位，人们对食管癌的认识水平较高，能够主动体检或及时就诊。本研究结果还显示，城镇0、Ⅰ期患者比例高于农村，这可能与城镇和农村地区居民经济条件和健康意识存在差距有关，城镇居民有着较好的经济条件和健康意识，因此没有不适时也能主动体检，而很多农村居民因为经济条件和健康意识的限制，更多的在病情严重到一定程度时才就诊，导致农村患者无法得到及早的诊治。

在本研究中，1973-1990年、1991-2000年、2001-2010年和2011-2020年4个时期0、Ⅰ期患者比例逐渐增高，Ⅱ期患者比例逐渐降低。Joinpoint回归分析结果显示，在1973-2020年，总体、男性、女性患者中早期癌占比分别在1973-1992年、1973-1994年和1973-1983年下降，之后开始逐年增高，特别是从2014和2015年开始，早期癌占比出现了非常快速的升高。这可能是因为在较早的年代，我国总体医疗水平欠佳，发展参差不齐，人们对于食管癌的早诊早治认识不够，消化内镜不够普及，缺乏食管癌早期发现的有效手段。之后，随着国家“十一五”重大科研支撑项目“食管癌早诊早治普查工程”的实施和国家卫健委早诊早治方案的推广应用[13-14]，食管癌的早诊早治越来越受到重视，加之消化内镜的迅速普及和消化内镜技术的快速提高，越来越多的食管癌能够被早期发现。但是值得注意的是，在确诊时期为2011-2020年的患者中，0期患者仅占3.2%，Ⅰ期仅占12.6%，占比仍很低；如何进一步提升早期食管癌的检出率，仍是当前食管癌领域的一大难题。目前仍缺乏无症状高危人群预警筛查的分子靶标[15]。色素内镜及黏膜活检虽然可以有效筛查早期食管癌及癌前病变，但该方法成本较高，对内镜医师的要求较高，且为有创操作，因此大规模推广存在一定困难。阐明食管癌发生的分子机制，建立高危人群分子分型体系，是实现早期发现必须解决的关键科学问题；通过液体活检确定高危人群，再进行色素内镜和靶向黏膜活检是目前实现无症状人群食管癌早期发现更好的选择[2]。

由于本研究中2014年以后的确诊病例数较少，这一时间段的早期癌占比数据可能存在一定的偏差，这是本研究的局限性之一。尽管存在一定的局限性，但本研究结果提示，从1973到2020年，早期食管癌的检出率虽然呈现出明显的上升趋势，但整体仍较低，因此发展和推广食管癌早期筛查新技术仍是今后研究的重点。