张鸿 王梓凝 李怀瑾 朱珊 赵宇彤 龚艳君 蒋捷

心血管病发生率逐年升高，已成为我国首位致死原因［1］。同时，对于慢性疾病的管理和预防治疗也日趋规范。因而，术前长期服用抗血栓药物患者在外科手术患者中的比例逐渐增加。目前，大约10%的外科手术患者术前长期口服抗血栓药物［2］。经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）术后2年内约有5%的患者面临非心脏手术治疗［3］，血栓形成或栓塞风险和外科出血风险之间的平衡直接影响围术期的死亡率和并发症发生率［4-6］。关于术前抗血栓药物是否停药、停药时机、相关桥接治疗以及术后药物恢复时机，国内外不同专业学会均发布了相应的指南［5，7-9］。然而，鉴于临床的复杂情境以及不同的医疗体制，这些指南在临床中较难得到规范的推行。

术前单用阿司匹林或氯吡格雷的患者外科出血风险增加20%，而服用双联抗血小板药物治疗的患者围术期出血风险增加了50%［10］。在北京大学第一医院，外科医师通常建议手术患者在术前1～2周暂停服用抗血栓药物以预防术中及术后出血，然而这种临床处理策略也增加了围术期主要不良心脑血管事件（major adverse cardiovascular and cerebrovascular event，MACCE）的发生率。本研究旨在调查北京大学第一医院术前长期服用抗血栓药物患者的围术期药物管理情况，并分析与围术期MACCE、出血事件相关的危险因素。

1 对象与方法

1. 1 研究对象

本研究为前瞻性队列研究，于2018年10月1日至2019年2月28日在北京大学第一医院开展。本研究获北京大学第一医院伦理委员会批准（批件号：2018研071），所有患者入选前均签署知情同意书。入选标准：（1）因心血管病长期服用抗血栓药物，包括阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛、华法林、达比加群、利伐沙班。长期服用是指连续服药2周以上，且入院前1个月内仍在服用。（2）入住外科系统病房（包括普通外科、泌尿外科、骨科、胸外科、神经外科、烧伤整形科），并完成手术治疗。

1. 2 资料收集

术前1 d访视手术患者时询问患者心血管病情况以及抗血栓药物服用情况，若发现长期服用药物的患者，做记录并通知心内科研究人员。

研究人员在手术后第1天到病房访视，在获取患者知情同意后，开始与患者进行访谈调查，调查内容包括既往心血管疾病史，抗血栓药物使用情况，术前抗血栓药物是否停用、何时停用、停用的方案由谁制定、拟恢复的时间。同时，与外科医师进行调查访谈，调查内容包括医师对患者手术出血风险的评估，医师对术前是否需停用抗血栓药物的判断，术前是否询问抗血栓药物使用情况，围术期抗血栓治疗的计划。

研究人员仅调查记录抗血栓药物管理方案，不干预实际的临床治疗方案。术后随访患者并查询电子病历，记录患者住院期间的MACCE和出血事件。

1. 3 观察指标

主要观察指标包括术前抗血栓药物停用的时间，住院期间MACCE（包括心脏原因死亡、心肌梗死、心肌缺血、急性心力衰竭、新发心房颤动、缺血性卒中、体循环动脉栓塞、肺栓塞、下肢深静脉血栓形成等）和出血事件（需要临床干预的出血，包括与手术相关的出血和非手术相关的出血）。

1. 4 统计学分析

所有数据采用SPSS 19.0进行处理。连续变量如果是正态分布，采用均值±标准差表示；非正态分布，采用中位数（四分位数间距）表示。分类变量采用例数、百分率表示。组间比较，正态分布数据的连续变量采用t检验，非正态分布数据采用非参数检验。分类变量采用卡方检验。采用Logistic回归模型对MACCE和出血事件可能相关的危险因素进行单因素分析，将P＜0.1的变量纳入多因素模型。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 患者术前合并症以及外科手术情况（表1）

表1 术前合并症以及外科手术情况

共有395例患者入组完成调查，其中13例患者经复核不符合纳入标准，4例重复入选，6例患者访谈数据不完整，予以剔除，最终有372例患者纳入分析。纳入分析患者的平均年龄为（69.01±9.20）岁，其中男233例（62.6%）。355例患者术前长期仅口服抗血小板药物（阿司匹林联合氯吡格雷42例，单服阿司匹林261例，单服氯吡格雷45例，阿司匹林联合替格瑞洛7例）；17例患者术前长期使用抗凝药物（华法林8例，达比加群酯5例，利伐沙班4例），其中2例还服用抗血小板药物。

2. 2 患者术前抗血栓药物的停药和桥接情况（表2）

表2 患者术前抗血栓药物停用及桥接情况

364例（97.8%）患者在术前停用抗血栓药物。69例手术出血低风险的患者中仅有3例（4.3%）在术前未停药；服用阿司匹林的311例患者中，188例（60.5%）术前阿司匹林停药时间大于7 d；服用P2Y12受体抑制剂的95例患者中，47例（49.5%）在术前用低分子肝素进行桥接。

2. 3 患者MACCE和出血事件相关危险因素

围术期共发生MACCE 16例（4.3%，包括：心脏原因死亡1例、缺血性卒中4例、心肌梗死2例、心肌缺血4例、新发心房颤动3例、下肢深静脉血栓形成2例），出血事件10例（2.7%，包括：术后引流较多、需要输血治疗9例，消化道出血、需要输血治疗1例），1例（0.3%）患者同时出现了MACCE和出血事件。其中，49例接受双联抗血小板治疗的患者发生MACCE 1例（2.0%），出血事件4例（8.2%）。

将围术期MACCE相关危险因素进行单因素分析。事件组患者均无心功能不全史，该因素未纳入方程。筛选出年龄、外周动脉疾病、4级手术、手术时间、麻醉时间5个因素，因手术时间和麻醉时间强相关，进行多因素分析时仅纳入手术时间，发现年龄＞65岁（OR5.800，95%CI1.243～27.070，P=0.025）、外周动脉疾病（OR6.090，95%CI1.380～26.878，P=0.017）和4级手术（OR6.144，95%CI1.191～31.701，P=0.030）为围术期MACCE的独立危险因素（表3）。

表3 MACCE 相关危险因素Logistic 回归分析

将围术期出血事件相关危险因素进行单因素分析，事件组患者均无心功能不全史，该因素未纳入方程。筛选出糖尿病、PCI术后、手术时间、麻醉时间、术前抗血小板治疗方案、围术期桥接治疗6个因素，因手术时间和麻醉时间强相关，进行多因素分析时仅纳入手术时间，发现术前服用阿司匹林联合替格瑞洛的抗血小板治疗方案（OR14.110，95%CI1.743～114.188，P=0.013）和手术时间（OR1.006，95%CI1.001～1.012，P=0.026）是围术期出血事件的独立危险因素（表4）。

表4 围术期出血事件相关危险因素Logistic 回归分析

3 讨论

本研究发现，当前在本中心的抗栓药物围术期管理欠规范。表现在以下方面：（1）绝大多数患者（97.8%）在术前都会停用抗血栓药物，包括阿司匹林；（2）大部分患者（60.5%）术前阿司匹林停药时间大于7 d；（3）P2Y12受体抑制剂停药后49.5%的患者用低分子肝素进行桥接。同时，通过多因素分析发现围术期MACCE的危险因素为年龄＞65岁、外周动脉疾病和4级手术，而术后出血事件的危险因素为手术时间和采用阿司匹林联合替格瑞洛的用药方案。

本研究中抗血栓药物术前停药时间均长于指南要求停药时间，而停药时间长短与术后发生不良事件无明显相关性，与PRAGUE-14研究［10］结果相似；但该研究同时发现华法林术前停药小于3 d是围术期出血事件的危险因素之一。PRAGUE-14研究是针对因合并心脑血管疾病术前长期口服抗血栓药物人群的前瞻性研究，报告的不良心血管事件发生率为7.6%，出血事件发生率为13.3%，而死亡率高达3.9%。Valle等［11］针对2年内接受过PCI患者进行非心脏外科手术研究发现，术前使用三联抗血小板药物治疗患者围术期MACCE和出血事件发生率分别为11.3%和27.4%，术前使用双联抗血小板药物患者围术期MACCE和出血事件发生率分别为4.9%和13.2%。本研究选择人群为术前长期口服抗血栓药物人群，部分患者为一级预防治疗，其次大部分患者单用一种抗血栓药物，仅有13.2%的患者术前采用双联抗血小板药物治疗，结果显示术前长期口服抗血栓药物患者围术期MACCE发生率和出血事件发生率依次为4.3%和2.7%，MACCE发生率与文献报道相近，但出血事件发生率低于文献报道的发生率，推测可能与本组患者术前停用抗血小板药物较多，停药时间相对较长有关。同时，根据上述研究结果，对于术前明确合并心脑血管疾病，并使用二联或三联抗血栓药物治疗的患者，术前即使按照指南管理规范进行停药，围术期出血风险仍然较高，因此手术过程应充分谨慎止血，围术期重点监测引流、血红蛋白下降情况，尽早发现可能的出血事件并早期干预。

本研究中共有25例患者出现了26例MACCE或出血事件，其中12例患者为冠心病PCI术后的患者，3例患者末次冠状动脉支架置入距离手术时间小于1年。对于PCI术后患者进行非心脏外科手术，既往的研究并未发现抗血小板药物使用情况和围术期不良心血管事件间的相关性［12-15］。然而对于近期PCI（1年内）因为外科手术中断服用双联抗血小板药物，尤其是术前停药超过5 d，围术期不良心血管事件发生率明显增加［16-18］，而围术期持续使用抗血小板药物并不增加致命性出血的发生［19］。对于近期冠状动脉支架置入的外科手术患者，围术期抗血小板药物的管理策略，包括是否停药、停药时间等因素是围术期不良心血管事件的重要潜在影响因素，需要进一步的前瞻性队列研究明确抗血小板药物在围术期的应用策略。

本研究中，多因素分析发现术前服用阿司匹林联合替格瑞洛的抗血小板治疗方案和手术时间是围术期出血事件的危险因素，而糖尿病、PCI史、麻醉时间、围术期桥接治疗在单因素分析中与出血事件相关，而非独立危险因素。在术前不服用抗血栓药物的胃癌人群中发现高龄（年龄＞65岁）是术后外科并发症的危险因素之一［20］。而在泌尿科一项针对经皮肾镜取石术的研究中同样发现糖尿病是术后出血的独立危险因素［21］。在胃袖状切除术中也有同样的发现［22］。伤口愈合通常在组织损伤的同时立刻开始，愈合过程包括血凝块形成、血管收缩以及炎症反应［23］。糖尿病患者存在缝线愈合、组织成熟以及周围小血管封闭缺陷［24］，因此受损的伤口愈合能力可能是其容易出现术后出血的原因。既往针对冠状动脉支架（药物洗脱支架）置入术后行非心脏外科手术研究发现，在支架置入术后半年内进行手术的患者，术后出血事件发生率高达15%～20%，而支架置入半年以后手术出血事件发生率显著降低［25］。本研究发生出血事件的患者中7例有PCI史，其中3例支架置入距离外科手术时间在1年内，因此对于药物洗脱支架置入术后短时间内进行外科手术的患者，需要关注术后出血情况。本研究入组的患者中术前口服阿司匹林联合替格瑞洛是出血事件的独立危险因素，提示对于使用这种联合用药方案的患者，即使停药时间充足，术后出血风险仍较高，术中应加强止血处理。手术时间长的患者出血风险更高，考虑与手术复杂、术中出血多导致更多输血等因素相关。

除此之外，本研究在对MACCE进行多因素分析时发现，高龄（年龄＞65岁）是术后发生MACCE的独立危险因素。2018年的一项大样本调查研究发现糖尿病人群是围术期非心脏手术术后发生MACCE的高危人群［26］。本研究仅针对术前长期服用抗血栓药物的人群，未有相同的发现。相比于非高龄患者，高龄患者（年龄＞65岁）血管条件较差，同时自身合并症可能较多，手术造成的应激反应则可能造成手术局部甚至全身范围的严重炎症反应［27］。老年人群对于手术应激耐受性较差，因此围术期发生MACCE的风险增加。既往专门针对特定手术类型（减重手术、髋关节骨折手术）的研究［28-29］，也同样证实高龄是术后发生MACCE的独立危险因素。因此对于高龄（年龄＞65岁）患者，即使患者术前没有合并心脑血管疾病病史，术前也应完善相关检查，进行风险评估，重视这类人群围术期的管理和监测。手术级别较高的大手术（按照国家卫健委手术分级标准，1级至4级手术创伤程度逐渐升高）造成的应激反应则可能造成手术局部甚至全身范围的严重炎症反应［27］，因此这也可能是4级手术成为术后发生MACCE的独立危险因素的原因。

外周动脉疾病是一种非心脏、大血管外围区域的血管疾病，血管床广泛存在动脉粥样硬化性病变，大部分合并这类疾病的患者冠状动脉也存在一定的病变，因此当患者经历外科手术后，手术应激所引起的炎症反应则可能诱发急性冠状动脉综合征或其他心脑血管并发症［30］。因此既往的文献报道集中关注这类患者是围术期出现MACCE的高危人群，这类疾病患者通常长期服用抗血栓药物，即使在进行了外周动脉的重建手术后较长时间也仍有较高的出血风险［31］。推测这类人群本身是出血高危人群，其血管床粥样硬化病变在伤口区域同样存在，受伤伤口周围血管可能出现封闭缺陷，这两方面因素共同导致患者非心脏手术术后出血风险增加。本研究在多因素分析时，外周动脉疾病并未成为最终的独立危险因素，但存在一定统计意义的趋势，可能受限于样本量，需要进一步扩大样本量予以证实。

本研究为前瞻性队列研究，连续纳入研究期间符合入组条件的患者，其中仅有17例患者术前服用抗凝药物，因此受限于例数较少无法对术前服用抗凝药物的患者进一步的分析。其次，本研究部分人群为一级预防用药患者，围术期中断抗血栓药物的使用可能对其心血管基础情况影响较小，后续研究将针对特定高危人群，以获得更明确且有临床意义的结果。最后，本研究中仅记录患者是否使用低分子肝素进行桥接治疗，未进一步明确低分子肝素的使用是否有预防深静脉血栓形成的目的，因此无法对桥接治疗和MACCE之间的关系进一步分析。

综上所述，对于术前长期服用抗血栓药物的患者，当前围术期抗栓药物管理不够规范，需要进一步加强。手术时间长和术前采用阿司匹林联合替格瑞洛的用药方案是术后出现出血事件的独立危险因素；对于高龄（年龄＞65岁）、合并外周血管疾病或拟行大手术的患者，围术期抗血栓药物的管理策略应更加关注心血管情况，加强术前评估和术后管理，警惕MACCE的发生。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突