王瑾琨，曹康迪，胡木，刘喜明

1.北京中医药大学，北京 100029； 2.中国中医科学院广安门医院，北京 100053

Graves眼病亦称为甲状腺相关眼病，是一种自身免疫性疾病，是Graves病中最常见、最复杂的并发症[1]，本病主要伴随Graves病发生，部分也发生于Graves病之前或之后[2]。研究显示Graves眼病约占Graves病患者的25%[3]，其发病率为成人眼眶疾病之首[4]。Graves眼病主要表现为眼球突出、眼部疼痛不适、眼球运动障碍等，甚者会影响视觉功能，严重影响患者的生活质量[5]。其发病机制目前尚不明确，可能与多种因素有关[6-8]，免疫学发病机制是目前发现的较为重要的发病机制，基因、抗氧化应激等因素也影响着Graves眼病的发病[9]。现代医学针对Graves眼病以对症治疗为主，选用糖皮质激素、免疫抑制剂、球后软组织放疗及手术治疗等方式，具有较多的不良反应[1]。临床研究表明中医药治疗Graves眼病有独特优势[10]，可以明显改善患者的症状。本文从《黄帝内经》“火郁发之”理论探讨Graves眼病的病机与治疗，以期丰富临床思路。

1 “火郁发之”内涵

“火郁发之”出自《素问·六元正纪大论》，载：“帝曰：善。郁之甚者治之奈何？岐伯曰：木郁达之，火郁发之，土郁夺之，金郁泄之，水郁折之，然调其气，过者折之，以其畏也，所谓泻之。”火郁之证，有外有内，有虚有实，其与“火热”尚有不同，不同之处便在“郁”。《素问玄机原病式·六气为病》曰：“郁，怫郁也，结滞壅塞而气不通畅。”“郁”即为气机壅塞不通，《温疫论·服寒剂反热》言：“气若阻滞，而火屈曲，惟是屈曲热斯发亦，是为气为火之舟楫也而发火郁。”气机条达顺畅，则阴阳平和，若气机郁结逆乱，其顺条之性顿失，氤氲郁结则生火热，火热之邪亦可阻碍气机运行，挫其条达，损其顺行。朱丹溪云：“气血冲和，百病不生，一有怫郁，变证蜂起。”气机条畅乃健康之本，反之，若气机怫郁逆乱，百病由生。

“发之”是火郁之病的重要治法，对于其含义，最初王冰认为“发谓汗之，令其疏散也”。即通过汗法疏散火邪。后世在此基础上逐渐发展，《素问病机气宜保命集·热论》曰：“少热之气，凉以和之；大热之气，寒以取之；甚热之气，则汗发之；发之不尽，则逆治之。”刘完素认为，“发之”即疏解其热，他倡导以宣、清、通为法宣发郁火[11]，并提出宣发之关键在疏导气机[12]；《类经·五郁之发之治》言：“发，发越也，凡火郁之病，为阳为热之属也……凡火所居，其有结聚敛伏者，不宜蔽遏，故当因其势而解之、散之、升之、扬之，如开其窗，如揭其背，皆谓之发，非独止于汗也。”张介宾认为一切解、散、升、扬之法皆可谓“发之”。综前人所述，“发之”乃顺应其火性炎上之势，宣疏透散，以达到阴阳平衡、气机条畅之状态。

2 Graves眼病的中医病机

Graves眼病在中医学中属于“鹘眼凝睛病”范畴，病因病机错综复杂。近代医家大多认为其发病与肝、脾、肾功能紊乱相关，气滞、痰凝、血瘀是较为普遍的致病因素[10]。而笔者认为，目病多由火热起，正如张子和所言：“目之为病，可系火热之邪侵犯人体而致，亦可因血之太多而壅塞与血之不及而目耗竭所成。”眼目之病，可由火热之邪所致，亦可由精血壅塞气机不畅所致，阐明眼目病病机的两大因素“火”与“郁”。

《秘传眼科龙木论·鹘眼凝睛外障》总结Graves眼病的病因为“此疾皆因五脏热壅冲上，脑中风毒入眼所致”，指出火热之邪为该病主要病因。“非出入则无以生长壮老已，非升降则无以生长化收藏，是以升降出入，无器不有”。人之目器，亦赖之以气机升降出入，若火热之邪郁闭气机，升降废，出入息，则眼目紊乱，功能失调。

由此可知，Graves眼病的关键病机为体内火热之邪上炎眼目，郁滞局部气机。

3 基于“火郁”认识Graves眼病的病机

对于Graves眼病，现代医家主要认为其临床辨证有虚有实，证候包括肝郁气滞证、肝火上炎证、阴虚火热证、痰瘀阻滞证等[13]，病机多郁多虚[14]，与肝、脾密切相关[15]，在疾病发生发展过程中，火热之邪是贯穿其中的重要病理因素。

3.1 肝气郁滞生阳火气机以畅为贵，以郁为损，若气机失其条达，郁滞逆乱，怫郁于内，日久化火，正所谓“气有余便是火”，Graves眼病其火之来源便始自于气机郁滞，体内气机首责之于肝[16]，且目为肝之外候，目系之病多责之于肝，肝气病则极易传变为眼目病。《医学入门·瘿瘤篇》言：“七情不遂，则肝郁不达，郁久化火化风，证见性情急躁，眼珠突出。”肝属木，本喜条达而恶抑郁，情志不畅则肝失疏泄，肝气郁滞日久化火，火性炎上，便易循肝经上炎。《灵枢·经脉》云：“肝足厥阴之脉……上贯膈，布胁肋，循喉咙之后，上入颃颡，连目系。”甲状腺与目系均乃肝经循行所过之处，上犯甲状腺则生甲状腺亢进，上犯目系则生Graves眼病。因此，肝郁化火是Graves眼病早期最主要的病机[17]。

如《张氏医通·目肿胀》所言：“鹘眼凝睛证，此骤然而起，五脏皆受热毒，致五轮壅起。”火性暴烈，Graves眼病发病多急骤迅猛，临床症状多如《证治准绳》提及“状如鱼胞证，气轮怒胀，不紫不赤或水红，或白色，状如鱼胞”，表现在眼球突出，结膜充血等火热之症。刘喜明教授认为此时患者多处于甲状腺亢进初期[18]，伴随明显的甲状腺毒症表现，如烦热汗出，急躁易怒，面部烘热，口苦等。

3.2 脾营不荣生阴火《兰室秘藏》曰：“夫五脏六腑之精气，皆禀受于脾而上贯于目。”眼目受之精气由脾上承，因此二者联系密切[19]。《灵枢·本神》曰：“脾藏营。”何为营？《素问·痹论》曰：“营者，水谷之精气也。”脾主运化水谷精微，其中阳者化气成营气，阴者成形化营阴，此二者运于脾之中，营气属阳，入脉化血，濡养四肢脏腑，具有升散温热之性；营阴属阴，藏于脾中，乃为营气运动的物质基础。脾营不荣，营气无力，不运不升，营阴亏损，不资不培，致使脾枢机不利，中焦阳气郁遏，日久生阴火。倪青教授认为：“脾为后天之本，主运化，气血生化之源。”与甲状腺功能相类，甲状腺亢进并发症的发生与脾关系密切[20]。肖万泽教授认为随着本病的发展，木郁乘土，肝病传脾，气阴两虚为后期的主要病机[21]。

自脾而生之阴火易熏灼二目，脾主肉轮，则眼睑易肿胀疼痛；津液上渗眼目，在外为泪，润泽眼目，在内为精液，充养眼目[22]，阴火煎熬津液，津液失充，则二目干涩，视物不清，羞明等。阴火所致Graves眼病发病不同于阳火致病暴烈迅猛。王肯堂于《杂病证治准绳》中指出：“鹘眼证慢慢胀出。”点明此病发病缓慢，此乃阴火起病之特点，此时患者多处于甲状腺亢进中后期，甲状腺功能或已恢复正常[23]，全身症状可表现为倦怠乏力，形体消瘦，口干唇燥等，眼部虽有火热症状，但全身症状一派虚象，此时切勿只顾局部火热而忽视本质。

3.3 火邪搏结，缠绵顽固目为清窍，以通为顺，火邪与有形之邪搏结阻滞眼部，则气机不通，眼窍不用。火邪日久，炼液成痰，眼部富含水液，因而痰邪易侵袭眼部。痰性黏腻，胶着难祛，且“痰为有形之火，火即无形之痰”，火热既为生痰之源，又易与之纠缠，而使火与痰两难清，病程缠绵难愈。《素问·调经论》曰：“孙络水溢，是经有留血。”Graves眼病结膜渗出充血，为瘀血作祟，其由火热煎熬阴血所成。现代研究发现，本病后期在血液流变学方面显示血液处于“浓”“黏”状态[24]，即为瘀血，瘀血阻于眼络，气机不得布散，郁热不得宣发，而使眼目失其条达。火热与有形之邪相互搏结，互为因果[23]，既顽固了火热之劣性，有形之邪又进一步阻滞眼目气机，形成恶性循环。陈如泉教授认为痰湿瘀滞是本病基本病机之一，眼睑肿胀乃痰湿作祟，眼球突出则为痰瘀阻滞，治法当取活血利水法，临床疗效颇佳[24]。

4 基于“火郁发之”Graves眼病的治法与用药

针对Graves眼病“火郁”的主要病机，结合病程不同阶段证候虚实变化，其治疗遵循“火郁发之”的基本治则，根据火郁之位，顺应火邪上炎之性，宣发郁火；审证求因，阳火清透之，阴火补散之；结合眼部局部辨证，祛除有形之邪，从而清其郁火，疏其气机。

4.1 善用风药，分经宣郁Graves眼病发于郁火，虽有热象但非单纯热证，其根结为“郁”而得之，乃气机当发不发，闭塞郁滞，因此，治疗需注重宣解其郁。其病位在眼目，属上焦，因巅顶之上唯风可到，当宜择用风药[25]，以其向上向外之势，升阳气之郁滞，发散郁火。张元素基于“天人相应”理论，根据药物的性味，创中药新分类“风升生，热浮长，湿化成，燥降收，寒沉藏”，其中“风升生”之品，其味薄、质轻，性升发，如春气之升发，风性之轻扬[26]，可散外邪，可透内郁，用于Graves眼病，一则可发越郁火，二则可助药力上达眼目。

风药使用需轻巧得当，用量不得过大，药味不得过杂，需直中火郁之位。火郁在太阳经者，足太阳经根自至阴穴，上结睛明穴，行一身之阳气，太阳不开，阳气郁结，郁则化火，眼目则不得精气，升发太阳经之郁火可用防风、羌活之类。现代研究表明，防风、羌活均具有镇痛、抗炎、抗氧化、免疫调节等作用[27]，二者配伍相用有新的活性成分产生，具有协同增效之功[28]；火郁在少阳经者，少阳枢机不利，则胆不得疏泄，三焦不得宣发，相火郁滞，上炎眼目，张仲景升发少阳经之郁火以柴胡剂见长[29]，君药柴胡和解少阳，研究发现以柴胡为君的中药复方可抑制腺病毒致Nthy-roi3-1细胞感染的焦亡过程，可恢复甲状腺功能，抑制炎性细胞因子的表达[30]；火郁在阳明经者，此乃多气多血之经，阳明不阖，则阳气不得收纳，阳气骜张[31]，“气有余便是火”，易生郁火，李东垣升发阳明经之郁火时最常用升麻之类[32]。

4.2 明辨阴阳，清透阳火，补散阴火《眼科启蒙》云：“目病非热不发，非寒不止。”Graves眼病若阳火犯之，遵循“热者寒之”，宜清透其火热，此火乃肝脏首当其冲[17]，宜梳理肝气，清泻郁火，宜苦寒之品直折其火，泻其上冲之势，药用龙胆草、栀子等苦寒之品临床疗效甚佳[33]，但寒凉不可过度，以防闭塞气机，常与风药相伍，一升散一直折，合乎火郁之治，风药疏散透达，可防苦寒凝滞气机之弊。现代研究表明，龙胆草、栀子等中药含药血清对Graves眼病体外模型即IFN-γ、IL-4刺激后RF中ERK1/2、JNK、P38MAPK等信号通路的活性表达有抑制作用，以此阻断信号转导，减少Graves眼病的免疫损伤[34]。肝体阴用阳，性刚喜柔，肝火亢盛恐伤肝阴，可少佐生地黄、白芍等酸甘之属养肝柔肝[17]，以益肝体，助肝用；若肝火及心，可少佐黄连等以泻心火，一为求泻心中火热，二遵“实则泻其子”以助清泻肝经火热。

若阴火灼目，当补散阴火。李东垣指出：“若误予白虎汤，旬日必死。”此郁火证乃本虚标实，勿犯虚虚实实之错，此火发于脾。《素问·刺法论》云：“令脾实……宜甘宜淡。”治脾之法宜甘淡益营气，甘酸滋营阴[35]，甘寒散阴火。脾营气无力，当以山药补虚益气为主，其味甘归脾，不燥不腻，张锡纯善用山药，《医学衷中参西录》中记载其使用特色，生用为佳，用量充分，可用粥疗[36]。脾营阴亏损，首取白芍之酸收，敛津液，益营阴，散阴火，收中有散[37]。统计学研究表明，现代医家治疗Graves眼病时使用白芍频次极高[38]，其有效成分白芍总苷具有抗炎、调节免疫等作用[39]。阴火旺者，恐其灼气损阴，可稍加生地黄、石斛、沙参，甘以护脾阴，寒以清虚火[40]，小剂缓投，随证化裁[41]。当代著名医家章真如先生提出消瘿制亢汤，该方主用玄参、生地黄、麦冬以滋阴清火，临床疗效甚佳[42]。

4.3 祛有形之邪，松动郁火之顽固Graves眼病临床伴或不伴甲状腺亢进症状，其全身症状或不明显，局部辨证则尤为重要，局部辨证围绕病变部位审症求因[43]，往往直达病所，力专效宏，Graves眼病病位在眼目，眼睑肿胀者，为湿邪困阻，因其湿邪侵袭之位乃高位，可开泄之，芳香宣泄，用药可加杏、蔻、橘等流动之品[44]。眼球突出、眼部异物感者，为痰浊壅盛，此时痰乃热痰，应清、展、降、泄[45]，不可温补恐助生火热，选加贝母、竹茹等甘寒之品。汤阳[46]研究发现，贝母等化痰散结之品可影响Hippo信号通路的表达，增强Foxp3的表达，继而改善免疫失常的状态，调节甲状腺组织的氧化平衡，控制Graves眼病进展。眼睑充血、结膜血性渗出，为瘀血阻滞，因其瘀阻之眼络乃小络，选加桃仁、红花之品，不必破血逐瘀，恐伤其气机，宜徐徐图之。研究发现，以桃仁、红花为主的活血组方可通过调控PI3K/Akt信号通路诱导大鼠甲状腺相关细胞凋亡，从而控制甲状腺疾病的发展[47]。

湿痰瘀往往合并出现，在临床中，需分清主次、轻重，决定并治或先后治[47]，祛除有形之邪，用药在专而不在多，应当轻巧灵动，轻巧即谓药味的小而专，直中病邪，量大味杂则易难以运化，反伤脾胃，灵动即谓药味不宜滋腻壅滞，反致阻碍气机。

5 结语

本文基于《黄帝内经》中“火郁发之”理论，从“火郁”认识Graves眼病，从肝气郁滞生阳火、脾营不荣生阴火两方面探讨Graves眼病的病因病机，并指出郁火易与有形之邪相搏结而使病情缠绵顽固，初步探讨以“风药”宣解各经郁滞，以清透之法解阳火，以补散之法解阴火，注重局部辨证，祛除有形之邪等治则治法。目前该病相关基础研究有待充实，药理研究不够深入，本文的理论观点也需在临床实践中收集更多病例，以进一步验证和探讨。