杨荣丽　穆欣

[摘要]本文总结了难治性玫瑰痤疮的临床表现及治疗难点，分析了肉毒毒素对人体的相关作用机制，并将肉毒毒素与难治性玫瑰痤疮的治疗机制相结合，总结两者之间的联系，综述了肉毒毒素治疗难治性玫瑰痤疮的相关研究进展，就近年来肉毒毒素治疗玫瑰痤疮的方法、疗效及安全性进行评估，希望对提高难治性玫瑰痤疮的疗效提供参考和帮助。

[关键词]玫瑰痤疮;肉毒毒素;红斑;潮红;治疗进展

[中图分类号]R758.73+4    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2022）01-0184-03

Research Progress of Botulinum Toxin in the Treatment of Intractable Rosacea

YANG Rongli，MU Xin

（Department of Dermatology，the First Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University，Xi’an 710061，Shaanxi，China）

Abstract： This article summarizes the clinical manifestations and treatment difficulties of refractory rosacea， analyzes the related mechanism of botulinum toxin on the human body， and combines the treatment mechanism of botulinum toxin with refractory rosacea， and summarizes the difference between the two This article summarizes the research progress of botulinum toxin in the treatment of refractory rosacea， summarizes the treatment methods of botulinum toxin in the treatment of rosacea and the evaluation of its efficacy and safety in recent years， hoping to improve the efficacy of refractory rosacea Provide reference and help.

Key words： rosacea; botulinum toxin; erythema; flushing; treatment progress

玫瑰痤瘡是常见的慢性、复发性、炎症性皮肤病，其病因不明，发病机制复杂。根据临床表现不同，玫瑰痤疮可分为红斑毛细血管扩张型、丘疹脓疱型、增生肥大型和眼型。其中红斑毛细血管扩张型最为常见[1-3]，而且这类患者的生活和工作也常因疾病缠绵难愈而受到很大影响，甚至少数患者还可能伴有烦躁、焦虑、忧郁及失眠等神经精神症状[4]，为此急需寻找安全、有效的治疗方法来解除患者的痛苦。

1  难治性玫瑰痤疮的临床表现及治疗难点

玫瑰痤疮理想的治疗手段有限，且多数患者会在数年或数十年内反复发作，需反复间断治疗。红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮（Erythema telangiectasia rosacea，ETR），由于面颊部角质层相对较薄，皮脂腺分布相对较少，真皮层血管分布丰富，所以面中部更容易出现如干燥、灼热、刺痛或瘙痒等皮肤敏感症状，以及血管的高反应性即阵发性潮红、红斑等。这类患者同时存在皮肤屏障功能受损和皮肤敏感，不能耐受脉冲染料激光及强脉冲光的治疗[5-6]，且由于阵发性潮红症状容易反复发生，且此类患者对药物治疗易产生抵抗，属于难治性玫瑰痤疮的范畴。

2  肉毒毒素概述及作用机制

A型肉毒毒素（BTX-A）由肉毒杆菌产生的神经毒素，在疾病治疗和美容方面得到广泛的应用。其公认的作用机制是通过抑制神经递质（乙酰胆碱、去甲肾上腺素、P物质、降钙素基因相关肽和谷氨酸）释放到突触前膜的神经肌肉连接处，达到松弛肌肉、抑制腺体分泌及止痛的作用。由于乙酰胆碱是自主神经系统的神经递质之一，因此，BTX-A可以同时影响到交感神经和副交感神经功能。最近的证据表明，BTX-A可影响不同的细胞，包括神经元细胞和非神经元细胞，后者主要有表皮角质形成细胞、间质细胞、干细胞来源皮下脂肪、中性粒细胞和巨噬细胞、皮肤成纤维细胞、肥大细胞、皮脂腺细胞、血管内皮细胞[7-10]。此外，随着临床实践及科学实验的不断探索，发现BTX-A具有减少皮脂分泌、抑制成纤维细胞增殖、抗炎、止痛、止痒及促进胶原合成等多种生物学效应[11]，且具有良好的治疗有效性和安全性，因此，BTX-A不断被推陈出新地运用到疾病和皮肤美容的治疗。

3  肉毒毒素治疗玫瑰痤疮的相关机制

玫瑰痤疮的面部潮红、毛细血管扩张和伴随的刺痛和烧灼感，是神经功能活跃的迹象。Drummond[12]认为痛觉神经纤维的激活增加了皮肤敏感，轴突反射增加玫瑰痤疮患者的面部潮红。研究也表明，ETR患者的皮肤潮红、刺痛与一些神经血管成分息息相关—神经递质[如P物质、降钙素基因相关肽（CGRP）、垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）]和瞬时受体电位通道辣椒素家族成员1-4（TRPV1-4）受体在向患者面部传递这些不适的感觉[13-15]。此外，血管功能失调在玫瑰痤疮的发生发展中起重要作用[16]。在玫瑰痤疮中，发现各种参与血管扩张的通路被显著上调，包括神经肽、色氨酸代谢物、脂质或自由基氧化物的上调[17-18]，这一变化导致毛细血管前小动脉的激活最终引起血管扩张（潮红和红斑）。研究证明，增加皮肤血流量的机制是通过交感胆碱能神经和释放乙酰胆碱一个或多个信号递质来共同发挥作用的。其中，血管活性肠肽（VIP）和垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）作为舒张血管的活性递质存在于皮肤中，可与乙酰胆碱共定位[19]。形态学和分子学研究也证实了神经血管网和神经免疫系统在玫瑰痤疮发生中起关键作用。

針对这些发病机制，BTX-A发挥了相应的治疗作用，从根本上缓解了这类患者的症状，主要作用如下：①减少相关的神经血管成分;②稳定过度活跃的血管[16];③降低人皮肤轴突反射和神经源性血管舒张作用，并抑制其释放[20];④胞外结合胆碱能神经末梢糖蛋白结构和胞内阻断乙酰胆碱分泌;⑤对神经血管网和神经免疫系统起作用[21];⑥阻断体外肥大细胞脱颗粒，减少IL-37引起的皮肤炎症，降低玫瑰痤疮相关生物标记物（糜蛋白酶、MMP-9）的表达[22];⑦BTX-A可以抑制炎症介质的释放，如P物质和降钙素基因相关肽（CGRP）[23]，减少和控制局部皮肤炎症促进红斑消退。

4  肉毒毒素治疗玫瑰痤疮的方法

以现在的研究结果来看，临床上切实有效的治疗方法是对ETR患者进行局部BTX-A注射。一项临床试验涉及25例ETR患者，临床表现的评估遵循标准化的分级系统（0=无，1=轻度红斑，2=中度红斑，3=重度红斑）。患者鼻尖、鼻梁和鼻翼接受15～45 U的BTX-A注射，在治疗后1、2和3个月红斑等级与基线相比有显著改善[24]，但缺乏长期跟踪研究。一项前瞻性研究，24例面部潮红患者的开放性随机对照试验显示，注射BTX-A，1 U/cm2，一次治疗总剂量为30 U，治疗后2～3周内症状有所改善，2个月后随访满意度高[25]。据报道，用7 ml盐水稀释100 U的BTX-A以微滴（0.05 ml）形式注射，也是有效的[26]。Min通过皮肤水分流失（TWEL）、皮肤红斑指数、皮肤弹性、皮脂分泌等生物物理测量评估了24例玫瑰痤疮患者皮内注射BTX-A的有效性和安全性，发现BTX-A是一种安全有效的治疗面部红斑和恢复玫瑰痤疮患者皮肤的方法[27-28]，且研究中很少报道副作用。

最新有关于BTX-A联合强脉冲光治疗玫瑰痤疮难治性红斑和潮红的病例报道，2例患者通过2次BTX-A微滴注射联合4次强脉冲光治疗，治疗后未出现不良反应，分别在治疗后半年及1年随访患者的红斑和潮红情况无明显复发现象，均取得了较好的疗效[29]。另外还有20例红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮通过3次脉冲燃料激光联合BTX-A皮内注射治疗，患者的红斑、毛细血管扩张、潮红、瘙痒和烧灼感症状均有改善，在治疗结束后第3个月和9个月进行随访，患者红斑情况得到持续改善，少数患者出现潮红症状的复发，但相比治疗前严重程度较低[30]。

另有研究通过美塑疗法联合肉毒毒素来治疗顽固性毛细血管扩张和丘疹脓疱型玫瑰痤疮，效果显著，需4～5个月后重复治疗[31]，但该方法的应用受到成本高、疗效时间较短的限制。一项回顾性研究[32]通过促渗技术对16例ETR患者外涂BTX-A治疗，共治疗2次，间隔1个月。患者在最后一次治疗后1个月、3个月、6个月进行主观和客观评估，红斑评分在治疗后1个月效果明显，3个月和6个月时红斑逐渐轻微复发，但均好于治疗前基线，患者自评满意度高，未见明显不良反应。一项双盲、安慰剂对照的试验性研究[9]，评估了BTX-A注射治疗玫瑰痤疮的疗效和安全性，9例红斑毛细血管扩张或丘疹脓疱型玫瑰痤疮患者参与研究，通过临床评分和受试者满意度在基线以及治疗后1、4、12、16周进行评估，发现BTX-A是一种安全有效的药物，可减轻玫瑰痤疮症状的严重程度并提高患者满意度。

综上，BTX-A治疗难治性玫瑰痤疮是安全、有效的，但还需要大样本、随机、对照的研究，以确定BTX-A治疗玫瑰痤疮的最佳剂量、注射方法和治疗间隔时间，将更规范、合理的BTX-A治疗方案运用于与难治性玫瑰痤疮的治疗，解除玫瑰痤疮患者的痛苦，并进一步阐明BTX-A改善玫瑰痤疮面部红斑和潮红的作用机制。

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[收稿日期]2020-03-11

本文引用格式：杨荣丽，穆欣.肉毒毒素治疗难治性玫瑰痤疮研究进展[J].中国美容医学，2022，31（1）：184-186.