黄文彦 康郁林

上海市儿童医院 上海交通大学医学院附属儿童医院肾脏风湿科（上海 200062）

肾小管疾病是由于各种原发和/或继发因素导致肾小管结构、功能及细胞代谢异常，从而引起以机体水电解质代谢失衡、酸碱平衡紊乱、尿量改变、生长发育异常、骨骼发育障碍等为临床特征的一类疾病[1-2]。肾小管及小管间质占肾脏实质80%以上，肾小管细胞富含大量线粒体，能量代谢丰富，且具有较强的自我更新修复能力以及功能代偿作用，故一方面肾小管极易受损，如感染、药物、疾病、炎症、缺血缺氧等易引起继发性肾小管损伤（尤其是急性肾小管损伤），另一方面肾小管具备快速修复能力，因此肾小管疾病的及时发现及治疗非常重要。

在儿科，对原发性肾小管疾病的认识相对较为成熟并有相关流行病学资料，而继发性肾小管疾病的流行病学国内外尚缺乏详细数据。儿童肾小管疾病临床表现多样化，缺乏特异性症状，疾病呈缓慢进展状态，实验室检测方法有限。上海市儿童医院肾脏风湿科于2022年9月对中国儿童肾小管疾病的临床诊治现状进行了调查，受访医师共177 人，涵盖了中国大陆各个省份与直辖市，结果发现：①仅20.34%的受访者认为自身具有丰富的肾小管疾病诊治经验。②肾小管疾病首诊于肾脏专科的比例低，60.45%的受访者认为首诊比例仅为0～25%。③患儿就诊的临床表现主要包括生长发育落后(87.57%)、多饮多尿(72.88%)、电解质紊乱等实验室检查异常(65.54%)和乏力(40.68%)。④63.28%的受访者认为自身诊治的肾小管疾病患儿治疗效果理想，认为改善一般的比例占31.07%，改善不理想的占5.65%。⑤关于肾小管疾病临床诊治难度大的原因，认为患儿数量少、临床经验积累不足占89.83%；认为发病机制复杂，难以掌握的占81.36%；患者症状隐匿，错过最佳治疗时期的80.23%；肾小管功能评价措施缺乏79.1%。提示人们对该类疾病的认识有待提高。此外绝大多数原发性肾小管疾病的发病率较低，多为罕见及少见疾病，目前尚无公认的归类方法和人口学资料，这也为该类疾病的早期诊断和及时干预增加了难度。近年来随着医学实践和认识增加，尤其分子生物学技术的发展，肾小管疾病的病因被逐渐认识，为更好地掌握各类肾小管疾病的临床诊治思路提供了新的方法[3]。

1 肾小管疾病分类

肾小管疾病目前尚无国际统一分类方法，临床上多根据临床症状特征结合肾小管病变部位，或结合病理生理机制进行分类，如肾小管酸中毒（近端/远端）、肾性糖尿、失盐性肾小管疾病等；也有根据首先报道者进行命名，如Fanconni 综合征、Dent病、Bartter 综合征、Gitelman 综合征、Liddle 综合征等[4-6]。统一规范的分类有助于该类疾病的诊治。笔者将肾小管疾病根据病程、病因、累及部位、物质转运障碍类型以及人类基因组组织（Human Genome Organisation，HUGO）的统一命名进行分类，以期加深对肾小管疾病的认识[7-8]。

1.1 按病程分类

分为急性和慢性肾小管疾病。急性肾小管疾病主要为急性肾小管损伤、炎症或坏死，轻重不等，多数随病因去除而缓解以及肾小管本身功能代偿而表现亚临床型。原因主要包括：①缺血缺氧。如失血性休克、消化道丢失(呕吐、腹泻等)、大面积烧伤、使用过量利尿剂等引起细胞外液减少，肾病综合征、心源性休克、过敏性休克、梗阻性休克等有效血容量减少，血管病变因素（如血栓性微血管病）等，上述因素可导致肾小管缺血缺氧，继发急性肾小管坏死。②其他。药物(非甾体类抗炎药、氨基糖苷类、顺铂、环孢素、他克莫司、两性霉素B、含碘造影剂和部分中草药等)、毒物(有机溶剂、蛇毒等)、重金属中毒、血型不合等病因引起的血管内溶血，肿瘤细胞溶解综合征等也可导致急性肾小管坏死[9-10]。急性肾小管坏死引起急性肾损伤，短期内致肾功能恶化和电解质异常，甚至危及生命。

慢性肾小管疾病是由各种基因缺陷、自身免疫性疾病、药物毒物长期作用等导致慢性肾小管损伤或功能障碍。基因变异导致的各类肾小管疾病已逐渐被揭示，如Bartter综合征、Gitelman综合征、Dent病和肾小管酸中毒等。肾小管疾病也常继发于干燥综合征、系统性红斑狼疮等各类自身免疫性疾病。

1.2 按病因分类

分为原发性和继发性肾小管疾病两类。原发性肾小管疾病是因肾小管本身结构、功能异常所致，绝大多数为基因变异或特发性因素所致，也是儿童肾小管疾病常见的类型。该类患儿往往起病年龄小（少有延续至成人发病者）或伴有明确的疾病家族史，基因检测能明确致病基因，包括肾小管酸中毒、肾性糖尿、肾性氨基酸尿、肾性尿崩症、低磷性佝偻病、Fanconi 综合征、Lowe 综合征、Bartter 综合征、Gitelman 综合征、Liddle 综合征、胱氨酸尿症、假性醛固酮减少症、高草酸尿症、肾单位消耗相关综合征和常染色体显性遗传性肾小管间质肾病等[4-6,11-14]。

继发性肾小管疾病是指继发于全身其他疾病或理化因素所致的肾小管功能异常，包括遗传代谢疾病、免疫性疾病、肿瘤、感染、药物、毒物、重金属和缺血缺氧等炎症及有害刺激的影响。其临床表现根据肾小管损伤部位、功能损伤程度不同而各异，但往往与原发性肾小管疾病症状相互重叠或不典型而难以鉴别。

1.3 按累及肾小管部位分类

分为近端、髓袢和远端肾小管疾病。肾小管不同部位的功能存在差异，如近端肾小管是水、钠、钾、氯、钙、氨基酸、葡萄糖和低分子蛋白等物质的主要吸收部位，也是最易出现功能障碍的部位。

1.3.1 近端肾小管功能障碍性疾病 ①原发性肾性糖尿，累及近端肾小管，与钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium-glucose co-transporter 2，SGLT2）编码基因可溶性载体家族5成员2（solute carrier family 5 member 2，SLC5A2）变异有关[11,14]。②原发性肾性氨基酸尿，由近端肾小管氨基酸转运蛋白的编码基因变异所致，如赖氨酸尿蛋白不耐受症致病基因为SLC7A7；Hartnup病的致病基因是SLC6A19，编码Na+-依赖中性氨基酸转运蛋白B0AT1；亚氨基甘氨酸尿病涉及编码质子依赖的氨基酸转运蛋白PAT 2基因SLC 36 A 2、编码钠依赖的亚氨酸转运子SIT 1基因SLC 6 A 20以及编码Na+-依赖的中性氨基酸转运子B0AT 1 的基因SLC 6 A 19；二羧基氨基酸尿由编码兴奋性氨基酸转运蛋白EAAT 3 的SLC 1 A 1基因功能变异所致等[12,15-16]。③近端肾小管酸中毒，是一种因近端肾小管重吸收碳酸氢盐障碍引起的以持续性代谢性酸中毒为主要表现的临床综合征。原发性近端肾小管酸中毒与近端肾小管调控HCO3-重吸收相关的转运蛋白变异所致，如编码小管基侧膜蛋白钠碳酸氢盐共转运子（NBCe 1）的SLC 4 A 4基因。④胱氨酸尿，因胱氨酸和部分二碱基氨基酸(如赖氨酸、鸟氨酸和精氨酸) 在近端肾小管或胃肠道重吸收和转运障碍导致的代谢障碍，与SLC 3 A 1和SLC 7 A 9基因变异相关。其中SLC 3 A 1编码rBAT，是正常转运胱氨酸和二碱基氨基酸所需的蛋白质；编码氨基酸转运体B0AT 的SLC 7 A 9基因缺陷也可导致该病。⑤Dent 病，由CLCN 5基因及OCRL 1基因变异所致。CLCN5基因变异引起氯离子通道蛋白CLC-5 结构和功能异常，近端肾小管细胞胞吞和重吸收功能障碍。OCRL 1基因编码脂酰肌醇4，5-二磷酸5-磷酸酶，该酶水解磷脂酰肌醇4，5-二磷酸（PIP 2），PIP 2 属于跨膜蛋白，在近端肾小管上皮细胞内，主要分布于高尔基复合体和溶酶体，也可分布于早期内吞体，具有跨膜转运调节作用，参与内吞作用，OCRL1基因变异导致近端肾小管对低分子蛋白的重吸收功能发生障碍，此外OCRL 1功能异常时，TRPV6介导的Ca2+重吸收增加，尿钙排泄增多[17]。⑥Lowe综合征，是一种罕见的X连锁隐性遗传性疾病，OCRL1基因变异，可累及近端肾小管[18]。

1.3.2 累及髓袢的肾小管疾病 包括Bartter 综合征、HELIX 综合征、家族性低镁血症、低镁血症伴抽搐精神障碍、EAST 综合征等[5-6,19-20]。

1.3.3 远端肾小管功能障碍性疾病 ①远端肾小管酸中毒（dRTA），为远端肾小管泌氢功能障碍引起的以持续性代谢性酸中毒为主要表现的临床综合征[21-22]。原发性远端肾小管酸中毒分为两种类型，一种是常染色体隐性遗传dRTA，常见致病基因有ATP 6 V 1 B 1、ATP 6 V 0 A 4、SLC 4 A 1；二是常染色体显性遗传dRTA，常见致病基因为SLC 4 A 1。②Gitelman综合征，系低钾失盐性肾小管疾病，病变部位位于远端小管，由SLC 12 A 3基因变异致编码钠-氯协同转运蛋白(NCCT）功能障碍[5-7]。

1.3.4 肾小管多部位累及的疾病 ①遗传性假性醛固酮增多症(Liddle综合征)，由编码远端小管及集合管的上皮钠通道(ENaC）基因变异所致，致病基因包括SCNN 1 A、SCNN 1 B和SCNN 1 G基因，因钠通道过度激活，钠重吸收增加，表现为顽固性高血压、低血钾及代谢性碱中毒等[23]。② 假性醛固酮减少症，I型假性醛固酮减少症(PHA-I）与远端小管和集合管ENaC 的编码基因SCNN 1 A、SCNN 1 B和SCNN 1 G变异有关，引起该通道失活；Ⅱ型假性醛固酮减少症(PHA-Ⅱ）与表达在远端小管和集合管的WNK1和WNK4编码变异有关，引起Na+、Cl-重吸收增加，血容量扩张，产生高血压并伴有K+分泌功能障碍[24]。③肾性尿崩症，系抗利尿激素(也称为精氨酸血管加压素，AVP)分泌和释放完全缺乏或部分缺乏，抑或肾脏对AVP不敏感，导致肾小管对水回吸收功能障碍，AVP 受体主要分布在髓袢升支粗段及集合管上皮细胞[25]。④原发性高草酸尿症，系先天性乙醛酸代谢异常引起肝脏内草酸盐产生过多，导致系统损伤以及肾小管及间质病变。

1.4 按肾小管物质转运障碍类型分类

肾小管在水、电解质、氨基酸、葡萄糖、低分子蛋白、酸碱平衡等方面发挥了重要的重吸收及调节作用。因此根据相应物质转运障碍类型分为①失盐性肾小管疾病，为儿童最多见的原发性肾小管疾病之一，表现为低钾、低磷、低镁、低钙性肾小管疾病，常伴有明显酸碱平衡紊乱，生长发育及骨骼异常、肾脏钙盐沉积、肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）异常表现；②酸碱平衡紊乱性肾小管疾病：也是最常见的儿童原发性肾小管疾病，包括原发性肾小管酸中毒、原发性肾小管碱中毒；③浓缩功能异常，以多饮多尿为表现包括肾性尿崩症、Gitelman综合征、髓质囊性相关性疾病（NPHP-RC）等；④大分子营养物质转运异常，多发生近端小管，如肾性糖尿、肾性氨基酸尿、胱氨酸尿、黑尿症等。

1.5 按HUGO统一命名分类

随着人类基因组计划的完成以及对人体组织物质转运的认识，HUGO 将人类物质转运体进行了统一命名。如溶质转运体（solute carrier,SLC）根据转运物质不同及发现先后命名SLC 1～SLC 65，并有新的更新，近来有作者提出按照该命名体系进行肾小管疾病统一分类避免混淆，有一定的可取性。如SLC 12 家族为编码电中性阳离子耦联氯离子共转运体，在维持细胞内外氯离子平衡及相关细胞生理过程起着至关重要的作用，SLC 12 家族由9个成员组成(A 1～A 9)，其中肾小管特异性表达的为SLC12A1基因编码的NKCC2（Na+-K+-2Cl-共转子）以及SLC 12 A 3基因编码的NCC（Na+-Cl-交换子），分别分布于髓袢升支粗段上皮细胞顶膜和远端小管，SLC 12 A 1基因变异引起典型Bartter 综合征，而SLCA3基因变异则导致Gilteman综合征，统称为SLC12相关性肾小管疾病。以此类推，SLC4相关肾小管疾病、SLC5相关性肾小管疾病等[7-8]。

2 重视肾小管疾病的早期识别

肾小管疾病的临床症状不典型，起病隐匿，因此，该类疾病的早期识别较为困难。但结合肾小管功能特征以及生理特点，临床上注重以下三方面有助于疾病的早期诊断。

2.1 重视肾小管疾病相关的早期表现

肾小管疾病临床症状虽不典型，但仔细进行症状询问与观察，并开展详细的体格检查，有助于其早期诊断。肾小管主要功能包括水电解质、酸碱平衡调节，物质转运（氨基酸、低分子蛋白、葡萄糖、磷酸盐等物质），内分泌等。临床上早期症状往往以上述一种和/或多种功能障碍为表现，如①长期多饮多尿，尤其夜间多尿、尿频、固定或低比重尿需要注意排除肾小管及小管间质疾病；②乏力、电解质紊乱，低钾性失盐肾小管疾病为儿童最常见的肾小管疾病，表现为乏力、脱水、呕心呕吐等，尤其在感染或腹泻时加剧，因此，对于经常乏力且低钾血症患者不仅仅停留于症状短暂纠正，更需要警惕肾小管疾病的可能；③生长发育落后或佝偻病，亦不可单纯地认为系内分泌疾病或营养不良所致，肾小管疾病也是重要的致病因素。此外，特殊面容存在于部分肾小管疾病患儿，如I型Bartter综合征患儿可表现为三角面容、前额突出、大眼睛和嘴角下垂等。症状和体征的观察往往是早期诊断的关键。

2.2 建立健全肾小管相关实验室与影像学检查

在临床工作中，许多肾小管疾病是在体检或者因其他疾病就诊进行实验室检查时意外发现并诊断，然而目前儿童肾小管相关实验室检测手段有限，且解读不规范或常被疏忽，因此开展儿童常规及特殊肾小管疾病相关检查可利于肾小管疾病早期发现。①重视儿童肾小管常规检查规范及解读，尿常规及普通尿沉渣检查为早期发现肾小球及肾小管疾病最简便易行的方法，但临床实践中常常被忽略，尤其在初步判断是否存在肾小管疾病时除尿蛋白、尿红细胞、白细胞等外，尿比重、尿糖、尿结晶、尿嗜酸性细胞、管型尿等非常关键，应规范解读；②建立健全儿童肾小管功能及特殊肾小管检查，包括近端小管功能（尿糖、尿氨基酸、尿β 2-微球旦白、尿α 2微球蛋白、尿NAG 等）、远端小管功能（尿比重、尿渗透压、浓缩稀释功能、尿酸化功能）、浓缩稀释试验（3 h尿比重试验、昼夜尿比重试验莫氏试验）、尿渗透压测定、尿酸化功能实验、尿电解质及物质排泄分数测定等；③肾小管特殊功能检查，如新型近端肾小管损伤生物标志物NGAL、KIM-1、TIMP-2、IGFBP-7，髓袢损伤标志物UMOD，尿结晶成分分析，以及特殊物质成分鉴定等；④分子诊断平台建立，分子诊断技术发展及推广有助于原发性肾小管疾病精准诊断，同时需强调功能验证以减少误诊。

2.3 详细询问病史

应详细询问患儿的疾病家族史、母亲孕期情况和个人史，从病史询问中了解肾小管疾病早期表现。绝大多数原发性肾小管疾病系先天/遗传性疾病，与基因变异或胚胎发育异常相关。肾小管疾病阳性家族史（如肾性糖尿、佝偻病、低钾血症等），妊娠期母亲感染、药物使用史，胎儿期羊水情况（部分如Bartter 综合征等肾小管疾病出现羊水过多）等均与肾小管疾病发生有关。此外，注意患儿生活习惯（如失盐性肾小管疾病患儿常有咸性食物嗜好）以及其他畸形或障碍（肾小管疾病多伴有生长发育障碍，甚至神经系统发育障碍或其他发育畸形）。

总之，肾小管疾病为儿童常见疾病，早期诊断不仅需要详细地追问病史，也要仔细观察患儿临床症状与体征，开展细致合理的实验室和影像学检查。此外，由于肾小管疾病患儿早期可能因为生长发育落后、佝偻病、骨骼异常、多饮多尿和乏力而就诊于内分泌科、儿童保健科、神经内科、消化科、骨科等多个科室，因此，多学科合作对早期诊断肾小管疾病十分有益。