王伟柱 周衡 宋田 张星虎

多发性硬化(multiple sclerosis，MS)是一种以中枢神经系统炎性脱髓鞘病变为主要特点的免疫介导性疾病[1]。MRI可客观反映MS病灶以及表现正常的灰白质的微观病理改变，协助诊断、鉴别诊断、评价疗效及判断预后。目前广泛应用的2017年McDonald MS诊断标准也强调了MRI的重要性[2]。

近年来MRI成像技术的进步加深了临床医师对MS的认识，2016年欧洲MS磁共振协作组(MAGNIMS)依据最新研究成果更新了MS的MRI诊断标准[3]。但在临床实践中，某些MS病例难以与视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)及脑小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)相鉴别。有研究发现，MRI病灶的中央静脉征(central vein sign，CVS)对诊断MS具有一定敏感性和相对特异性，可作为MS的诊断参考指标之一[4]。CVS并非MS特有，也可见于血清AQP4-IgG阳性的NMOSD[5]、系统性自身免疫病[4]、CSVD[6]、Susac综合征[7]、偏头痛[8]等，但其出现CVS的阳性率低于MS。目前国内有关MS患者CVS阳性率及分布特点尚未见报道。该研究通过总结作者医院收治的复发缓解型MS(relapsing-remitting MS，RRMS)患者的CVS特征，并与CSVD及NMOSD患者比较，旨在探讨CVS对MS诊断及鉴别诊断的意义。

1 对象和方法

1.1 对象回顾性收集2017年01月至2019年03月北京天坛医院收治的确诊RRMS患者33例，NMOSD患者30例，CSVD患者26例。入组标准：(1)RRMS患者符合2017年McDonald标准[2]；(2)NMOSD患者符合2015年国际NMO诊断小组标准[9]；(3)CSVD患者符合《中国脑小血管病诊治共识》[10]诊断标准；(4)临床资料完整。排除诊断不明确及临床资料不全患者。

1.2 方法

1.2.1资料收集：收集患者的年龄、性别、病程、复发次数、扩展残疾状态量表(EDSS)评分及磁共振检查资料。

1.2.2MRI检查：使用Siemens Trio 3.0T MR 扫描，采用8通道头线圈、SE序列和FSE序列，平扫行轴面T1WI、T2WI扫描，部分患者行轴面磁敏感加权像(SWI)扫描。参数设置：FLAIR-T1WI(TR 1980 ms，TE 9 ms)和FSE-T2WI(TR 4500 ms，TE 96 ms)层厚5 mm，层间距0.5 mm，矩阵512×512像素；SWI TR 36 ms，TE 20 ms，FOV 240 mm×240 mm。由两名高年资神经放射科医生进行阅片，对病灶数目、位置及是否存在CVS分别进行分析，如有异议，则讨论取得一致意见。(1)病灶位置：分为近皮层(病灶边缘之一与皮层相接触)、深部白质、脑室旁(病灶边缘之一与脑室相接触)及幕下4类[11]。(2)CVS的定义：在T2加权像显示为：1)低信号的细线或小点；2)可在至少两个垂直的MRI平面中可见，且在至少一个平面中显示为细线状；3)表观直径<2 mm；4)部分或全部穿过病灶；5)位于病灶的中心(即距离病灶的边缘大约等距，并且穿过病灶边缘的部位不超过2个)，无论病灶的形状如何。(3)病灶的排除标准：1)病灶在任何平面中的直径<3 mm；2)病灶与另一个病灶融合(融合性病变)；3)病灶内有多个不同的静脉；4)病灶可见度低(由于运动或其他MRI相关伪影)[4]。

1.3 统计学处理采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差表示，两均数间比较采用独立样本t检验，多组均数比较采用单因素方差分析，两两比较采用Bonferroni法；非正态分布的计量资料采用中位数(四分位数间距)表示，采用Kruskal-WallisH检验；计数资料采用Fisher精确概率法及卡方检验。采用受试者工作特征曲线(ROC)分析CVS诊断MS的价值，计算ROC曲线下面积、cut-off值及其敏感度和特异性。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较RRMS、NMOSD及CSVD组患者的性别构成、病程比较无统计学差异(P>0.05)；CSVD患者年龄高于RRMS及NMOSD患者(P<0.01)，而RRMS及NMOSD两组间年龄比较无统计学差异(P>0.05)。NMOSD组EDSS评分有高于RRMS组的趋势但未达统计学差异(P>0.05)。结果见表1。

表1 3组患者一般资料及临床特征比较

2.2 MRI典型CVS表现RRMS患者CVS表现较其他疾病更为典型，表现为两个垂直的MRI平面中分别可见点征及细线征，且位于病灶中央(图1)。

A：轴位T2序列示左侧侧脑室前角旁长T2病灶，病灶中央短T2点征提示中央静脉(箭头所示)；B：矢状位Flair序列显示胼胝体旁高信号，其内细线样低信号为中央静脉(箭头所示)

2.3 各组CVS阳性率及分布比较具体结果见

表2 各组患者MRI检查CVS阳性率及分布比较

3组患者的中央静脉征均多位于幕上，幕下相对少见。RRMS患者CVS多分布于脑室旁(50.9%)，深部白质(20.7%)及近皮层(16.6%)次之，幕下较为少见(11.8%)。NMOSD患者CVS更多见于近皮层(50.0%)，而CSVD组CVS在近皮层、深部白质、脑室旁的分布基本一致(26.3%～34.2%)。3组患者CVS分布存在统计学差异 (P<0.01)。提示CVS位于脑室旁者RRMS的可能性较大。

2.4 ROC分析CVS阳性病灶诊断RRMS的ROC曲线下面积为0.850(95%CI：0.719～0.981，P<0.01)，cut-off值为16.5%时，即16.5%的病灶中发现CVS，此时诊断RRMS的敏感性为78.9%，特异性为91.3%。结果见图2。

图 2 CVS诊断RRMS的ROC分析结果

3 讨论

该研究结果显示，RRMS患者病灶内出现CVS率为44.9%，且CVS的分布以脑室旁为主。这与北美MS影像检查合作组共识声明中的“中央静脉征的发病率在脑室周围和深部白质病变中最高”的结论一致[4]。

20世纪初人们已发现MS病变内存在中央静脉。随着MRI技术的发展，高场强和常规场强的MRI技术均可用于病灶内中央静脉的分析[6，12]，其中7.0T的MRI检测CVS的效果更好，3.0T MRI经过序列优化亦能很好地显示CVS。MS患者病灶中出现CVS的比例高于其他疾病，其原因与MS的病理生理机制有关。病理学研究[13]及超高场强MRI研究[14]表明MS的病变由中央静脉向外发展。血管周围间隙是淋巴细胞浸润的好发部位，能引发炎症反应和髓鞘脱失，并导致静脉周围病变的离心扩张[13]。与MS不同，星形细胞损伤是NMOSD最重要的发病机制，髓鞘损伤可能继发于星形细胞病变[15]。静脉较少参与NMOSD的病理生理过程，因此NMOSD的病灶中CVS的阳性率较低。CSVD是由各种病因影响脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉所导致的一系列临床、影像、病理综合征[10]，如病变累及微小静脉即可出现CVS，但阳性率低于MS[6，16]。

基于上述病理生理机制的差异，CVS可作为影像学标记物，有助于MS的诊断及鉴别诊断。Cortese等[11]利用SWI研究18例RRMS患者、18例水通道蛋白4(AQP-4)抗体阳性的NMOSD患者以及25名健康对照，将RRMS和NMOSD患者分为病灶相对较少(病灶数量<11)及病灶相对较多(病灶数量≥11)两组，ROC曲线分析显示，在病灶数量较多的患者中CVS阳性率为54%时(cut-off值)是区分MS和NMOSD的最佳值，其敏感性为90%，特异性为100%，精确度达94%；但在病灶数量相对较少的患者中，CVS阳性率的cut-off值上升至80%，使结果的可靠性下降(敏感性50%，特异性93%，精确度88%)。该研究结果显示，CVS阳性率cut-off值为16.5%时诊断RRMS的特异性较高，为91.3%，提示CVS有助于RRMS的诊断。

CSVD患者白质病灶的数量会随年龄的增加而增多，常出现在脑室周围、深部白质，与MS类似，导致此两种疾病在影像学诊断中容易混淆。一项采用T2加权序列分析CSVD与原发进展型MS(PPMS)和RRMS患者脑白质病灶的横断面研究显示，PPMS、RRMS和CSVD患者白质病灶中出现CVS的比例分别为68.4%、74.3%和4.7%，3组间比较存在统计学差异，表明CVS对鉴别MS和CSVD具有一定价值[17]。

该研究结果显示RRMS病灶发生CVS的阳性率为44.9%。这与Sparacia等[16]报道的40.9%类似，低于Cortese等[11]报道的80%。随着MS病程的延长，脑组织广泛损伤可能导致氧摄取水平的下降，从而降低了超高视野下MRI上静脉的出现率[18]。因此急性期病灶出现CVS的比例高于慢性期病灶。该研究中RRMS患者病程中位数为36个月，慢性期病灶较多，可能是CVS阳性率偏低的原因。此外，SWI对显示低速的静脉血流非常敏感，是CVS的首选检测序列之一[16]。但该研究为回顾性研究，仅25例患者行SWI扫描，余64例患者通过T2加权序列判断CVS，其敏感性低于SWI，也可能是导致CVS阳性率低的原因之一。

有文献报道，在临床孤立综合征(clinically isolated syndrome，CIS)和RRMS患者中观察到的CVS出现概率一致，因此CVS可作为一种早期诊断MS的影像学标志物。此外，现行的2017年McDonald诊断标准需要寡克隆区带(oligoclonal bands，OB)作为时间多发性的证据，考虑到腰椎穿刺的有创性及费用，未来能否用CVS代替OB引起了研究者的兴趣[19]，并正逐渐成为目前的研究热点。

值得一提的是，虽然CVS对诊断MS的特异性很高，但敏感性为中等，在3.0T MRI中的敏感性更低。该研究33例诊断明确的MS患者进行3.0T MRI扫描，有9例未发现CVS，因此CVS阴性不能排除MS的诊断[19]。

综上所述，CVS是MS特征性的影像表现之一，在MS病灶中其阳性率高于CSVD及其他炎性脱髓鞘病，提示CVS可作为临床上MS诊断和鉴别诊断的辅助手段之一，但CVS不具有特异性，仍需结合患者的症状、体征及其他辅助检查进行综合判断。限于纳入病例数较少，且为回顾性研究，未能对所有患者进行T2*、SWI等判断CVS更敏感序列的扫描，未纳入CIS患者，无法判断CVS是否可以作为早期诊断MS的影像学标志物，因此有关MS患者CVS发生的确切概率以及诊断MS的确切价值尚需进行前瞻性研究，并实现标准化的包括T2*、SWI在内的多模式扫描。