韩红亮，周修腾，Thomas Avery Garran，陈春宇，胡秀玲，纪瑞锋*，何 新*

黑人参的炮制方法、化学成分和药理作用的研究进展

韩红亮1, 2，周修腾3，Thomas Avery Garran4，陈春宇1，胡秀玲5，纪瑞锋1*，何 新1, 2*

1. 广东药科大学，广东 广州 510006 2. 中国医学科学院 北京协和医学院药物研究所 天然药物活性物质与功能国家重点实验室，北京 100050 3. 中国中医科学院 中药资源中心 道地药材国家重点实验室培育基地，北京 100700 4. 听草知语（北京）商贸有限公司，北京 100102 5. 集安市吉聚参业有限公司，吉林 集安 134200

黑人参为一种新型人参炮制品，是将鲜人参“九蒸九晒”而制得，近年来受到国内外学者的关注。目前黑人参的炮制工艺标准并不统一，研究发现炮制温度、时间、原料、压力等都会对黑人参制作工艺有影响。黑人参中化学成分主要有人参皂苷、多糖、氨基酸等，其药理研究主要集中在抗肿瘤、抗脂质、抗氧化等方面，相较于白参、红参而言，黑人参的人参皂苷、多糖等含量更高，抗肿瘤、抗氧化等活性更强，因此黑人参具有独特的化学成分及药理活性，值得进行深入研究。但目前国内外对黑人参的研究较少，并且缺乏相应的质量控制评价标准。综述了黑人参的炮制方法、化学成分、药理作用的研究进展，以期为黑人参质量评价标准的建立、开发与利用其有效成分提供参考。

黑人参；炮制方法；人参皂苷；多糖；氨基酸；抗肿瘤；抗脂质；抗氧化

人参始载于《神农本草经》，具有强身健体、益智、明目、安精神、止惊悸、久服后延年益寿等功效。《中国药典》2020年版记载人参为五加科植物人参C. A. Mey.的干燥根和根茎[1]，鲜参在日光下晾晒而成白参[2]。鲜参蒸制干燥1次制得红参[2]，《中国药典》2020年版记载红参为五加科植物人参的栽培品经蒸制后的干燥根和根茎[1]。近年来出现了一种新型人参炮制品黑人参，尚未被地方标准及《中国药典》所收载，黑人参是需要将鲜参“九蒸九曝”而制得[3-5]。目前韩国学者对黑人参的研究较为深入，其采用的炮制工艺是传统方法“九蒸九曝”，即在高温高压加工过程中黑人参发生美拉德反应[6]，该反应过程中还原糖和氨基态氮作为反应底物随时间的延长而逐渐被消耗，导致黑人参中还原糖和氨基态氮含量降低，功能活性营养成分多酚含量增加，提高了产品的附加值，增强黑人参抗肿瘤、提高免疫力、抗菌等多重保健功效[7]。本文对黑人参的炮制方法、化学成分、药理作用等方面的研究进展进行了系统综述及展望，以期为黑人参的研究和相关产品的开发提供理论支持。

1 炮制方法

“九蒸九曝”又称“九蒸九晒”“九制”，是一种传统的中药材炮制方法。采用“九蒸九曝”方法可以纠偏药材药性或增加药物成分，减少毒性成分，从而更好的发挥药材的功效。南北朝时期，《本草经集注》中提到“服食家当九蒸、九曝、熬、捣，饵之断谷，长生充饥……”。唐宋时期，“九蒸九曝”药材增加至13味。明清时期，衍生出许多“九蒸九曝”的辅料，如黑豆、酒、砂仁等。

当前学术界对于古法“九蒸九曝”中的“九”字存在争议，有学者认为是需要蒸煮9次，如韩国专利描述黑人参的加工工艺为9次蒸制干燥，国内外也有使用酶或微生物发酵工艺，但市场上销售的黑人参大多是经过“九蒸九曝”而获得的[8]。亦有学者认为9是约数，不一定就指准确的9次，应该按蒸晒次数以药材色泽和形态判断，如张伟云等[9]测定了1～9次蒸制和干燥过程中人参皂苷Rg5、20()-Rg3、20()-Rg3的含量变化，发现随着蒸制和干燥次数的变化，人参皂苷含量发生变化，在第4～6次时人参皂苷含量较高。黑人参的现代工艺通常是指由新鲜参或白参在96 ℃下蒸3 h，然后在50 ℃下热风干燥24 h，重复9次制得[6]。因此，要根据具体蒸制和干燥次数对成分的影响来定，如张伟云等[9]研究测定4～6次人参皂苷含量更高，该实验结果提示，使用4～6次的加工方法既会缩短加工时间，又会降低加工成本。

炮制过程中蒸煮和干燥的温度、压力、时间、原料等都会对黑人参药材药性、化学成分、药理作用产生影响[2-4,8,10-12]。袁媛等[5]建立黑人参炮制工艺标准和质量控制标准，用高效液相色谱法（HPLC）测定人参皂苷含量，发现温度、压力、时间、原料对黑人参制作工艺有影响。Ban等[7]采用响应面法优化最佳工艺，得出蒸煮温度为120 ℃，蒸煮时间为18 h，随着蒸煮温度和时间的增加，酸性多糖、人参皂苷Rg3、多酚等含量也呈比例增加[7]。董宇等[10]设计正交实验，得出最佳工艺辅料稀释量为5倍、炖制时间为35 h、pH值为4，制得的黑人参人参皂苷Rg3含量是原料人参的200倍以上。美国是以西洋参为原料，在60～120 ℃下蒸1～5 h，在40～80 ℃下干燥6～18 h，重复9遍制成黑人参，MTT实验表明其有很好的抗癌活性[11]。孙佰申等[2,13-14]通过高效液相色谱-蒸发光散射检测法（HPLC-ELSD）同时测定7个普通和12个人参皂苷成分，低极性的人参皂苷Rg3、Rk1、Rg5含量高于红参，并且推测人参皂苷Rk1和Rg5可能是由人参皂苷Rg3在高温高压条件下形成的，之后又运用高效液相色谱-电喷雾电离串联质谱（HPLC-ESI-MS/MSn）技术鉴定了29种人参皂苷成分，在黑人参中发现了17种主要皂苷成分，其中有16种是炮制过程中新产生的。Kim[12]研究了蒸制黑人参的最佳溶剂，发现以水为溶剂时，黑人参总多酚含量更高，且在1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）和2,2-联氮-二(3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸)二铵盐自由基清除能力以及环氧化酶-2抑制能力等方面更强。

2 化学成分

黑人参的化学成分有人参皂苷、多糖、氨基酸、挥发油、黄酮、多酚、无机元素等，目前对黑人参化学成分的研究主要集中在人参皂苷。

2.1 人参皂苷类

根据皂苷元的结构不同[2,15]，人参皂苷类化合物可以分为人参二醇型皂苷、人参三醇型皂苷、其他类型I皂苷、其他类型II皂苷4大类（图1）。人参二醇型皂苷的糖基一般以β-OH的形式连在C-3、C-20位，而人参三醇型皂苷通常以α-OH连接在C-6位或以β-OH连在C-20位，其他型皂苷的C-3位及C-6位连接基团不同。黑人参含有丰富的人参皂苷[2,5,7,11,13-17]，包括人参皂苷Rg3、Rg5、Rk1、Rh1、Rg6、F4、Rk3、Rh4、Rs4、Rs5、Rg4、Rg6、Rg5等和普通皂苷Rg1、Rg2、Rb1、Re、Rf、Rc、Rb2、Rd等，与炮制前人参皂苷对比，人参皂苷的含量增加，普通皂苷降低。

Lee等[18]通过多元建模的方式，研究了400多篇与人参相关的文献，对白参、红参、黑人参中的12种人参皂苷含量进行了总结，发现黑人参含量最高的是人参皂苷Rg3、Rg5、Rk1，红参含量最高的是人参皂苷Rb1、Rc、Rg1、Rb2，白参含量最高的是人参皂苷Rb1、Rg1、Rc、Rb2。对白参、红参及黑人参中的人参单体皂苷类型及极性大小进行总结，发现总皂苷含量白参＞红参＞黑人参，人参皂苷含量黑人参＞红参＞白参，普通皂苷含量白参＞红参＞黑人参[2,14-15,19-24]。

图1 黑人参中人参皂苷类化合物的化学结构

经过“九蒸九曝”炮制的黑人参非极性的人参皂苷显著增加，极性的普通皂苷减少。这是由于在蒸煮过程中，人参皂苷的C-3、C-6或C-20位发生水解、脱水和异构化，人参皂苷Rb1、Rb2、Rc、Rd转化为人参皂苷Rg3、Rg5、Rk1、Rk2、Rh2、Rh3、Rs4、Rs5、CK等，人参皂苷Rg1、Rg2、Re转化为人参皂苷Rh1、Rh4、Rg4、Rg6、Rk3、F1等，具体转化过程见图2、3。Zhu等[19-20]比较分析了白参、黑人参、红参的成分，发现白参中人参总皂苷含量最高，黑人参中非极性的人参皂苷含量最高，采用超高效液相色谱-质谱联用（UPLC-MS）技术对23种人参皂苷单体进行了鉴定，结果表明人参皂苷F4和Rg6在C-6位脱糖基形成人参皂苷Rk3和Rh4，人参皂苷Rb1、Rc和Rd等在C-20位脱糖基形成人参皂苷Rg3，与人参皂苷Rb1、Rc和Rb2相比，人参皂苷Rg5和Rk1由于侧链的不同而表现出较低的极性，但其糖基化模式与人参皂苷Rg3相似，人参皂苷Rk1和Rg5有可能是由人参皂苷Rg3在高温高压条件下形成的，这与Sun等[13]的研究相一致。

黑人参中人参皂苷的含量测定常用HPLC、UPLC、NIR以及HPLC-MS或UPLC-MS的检测方法[25]。相比HPLC，UPLC的分离度、分离速度及分析灵敏度更好，更适合成分复杂的黑人参中皂苷含量的分析测定，但成本也相对较高。HPLC或UPLC与MS结合，可对黑人参中未知、复杂的皂苷分子结构进行分析识别并定量检测。NIR技术最大的特点是应用于皂苷含量测定时分析速度快，适用于快速检测，且所耗试剂少，样品损耗小，不污染环境；但其搭配的高精度分析仪器价格高，限制了推广及使用。

图2 黑人参炮制过程中人参二醇型皂苷的变化

目前，黑人参含量检测方法多样，但还没有完善的制作工艺与质量控制标准，黑人参中的人参皂苷Rg3含量高，且有抗氧化[26]、抗脂质[27]、抗肿瘤[28]等等药理作用。人参皂苷Rg3目前已经上市1个单体药物参一胶囊，与化疗配合用药有助于提高原发性肺癌、肝癌的疗效，改善肿瘤患者的气虚症状，提高机体免疫功能。建立人参皂苷Rg3的含量测定方法，以它为黑人参的质量标志物，为黑人参的资源质量控制和开发应用提供参考。

2.2 其他成分

2.2.1 多糖 人参多糖具有抗肿瘤、调节免疫、抗辐射、降血糖、抗氧化等多种作用[14]。目前，国内外对黑人参多糖的研究较少，大多数研究主要通过其他炮制品来开展黑人参多糖实验[29]。对白参、红参及黑人参中的多糖研究进行总结发现葡萄糖、果糖含量：黑人参＞红参＞白参；麦芽糖含量：红参＞黑人参＞白参，蔗糖含量：白参＞红参＞黑人参。对总多糖含量的研究存在争议，有学者认为总多糖含量：黑人参＞白参＞红参，可能是由于黑人参蒸制过程中水分的流失和酸性多糖的不断积累导致[15,30-31]，也有学者认为总多糖：白参＞红参＞黑人参，这可能是由于加热和蒸煮过程中部分果胶水解为低聚糖和单糖[32-34]。

图3 黑人参炮制过程中人参三醇型皂苷的变化

2.2.2 氨基酸 黑人参氨基酸的研究报道较少。Wan等[35]在氨基酸自动分析仪上对17种常见氨基酸进行了测定，新鲜人参中氨基酸含量为9.1%，黑人参中氨基酸含量为3.1%，由于黑人参炮制过程中还原糖和氨基酸发生美拉德反应，导致氨基酸含量大幅降低[32]，温度越高，氨基酸含量越低。Zhu等[19]利用超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）对黑人参、白参和红参中29种未完全衍生化的氨基酸进行分析，除丙氨酸和精氨酸外，其他氨基酸在白参中含量最高，在黑人参中含量最低，这与Wan等[35]的研究相符。

黑人参的化学成分多样，但目前的研究报道主要集中在人参皂苷，有研究表明[21,35]黑人参中总黄酮、多糖和多酚类物质高于白参、红参，其DPPH自由基清除能力也最高，抗氧化能力最强，有很高的开发利用价值[36-37]。随着分析仪器的不断发展和分析方法的进步，未来更多黑人参中的其他类化合物将得到深入研究，推进黑人参在疾病预防和治疗中的应用。

3 药理作用

经过炮制后黑人参中人参皂苷含量显著升高，与白参、红参相比，抗肿瘤、抗脂质、抗氧化活性提高，此外黑人参还有抗畸形、抗男性更年期、抗流感、抗皱美白、保肝等作用[34-36]。对黑人参及人参单体皂苷成分的药理作用进行总结可知对黑人参中人参皂苷的药理作用研究主要集中在黑人参总提取物[35-59]，对人参单体皂苷药理作用的研究较少，白参、红参的药理作用研究较深入，黑人参相关的研究极具潜力。

3.1 抗肿瘤

据统计，我国每天有超过1万人确诊癌症，平均每分钟有7个人得癌症，中国癌症发病率、死亡率全球第一。乳腺癌[34,37]是最常见的癌症类型之一，人参皂苷Rg5通过激活外源性死亡受体和内源性线粒体信号通路诱导凋亡来治疗，且不良反应小，也有研究表明人参皂苷Rg3具有潜在的抗肿瘤作用[38]。Kim等[26]比较了白参和黑人参对结肠癌26-M3.1细胞和巨噬细胞的化学预防作用，黑人参的抑制作用明显强于白参。Chen等[39]研究发现黑人参提取物250、500、1000 mg/kg对H22荷瘤小鼠肿瘤生长有抑制作用，Song等[40]发现黑人参提取物对黑色素瘤细胞有抑制作用。

一般而言[15]，人参皂苷的抗癌活性与糖分子数呈负相关，亲水性糖分子会降低人参皂苷的亲脂性和减少细胞膜的通透性。黑人参在蒸制过程中原有皂苷发生降解，产生人参皂苷，含糖分子较少的人参皂苷对不同种类的癌细胞有抑制效果，从而提高了抗癌活性。4个或更多糖分子的人参皂苷Rc、Rb1没有抑制癌细胞的增殖，3个糖分子的人参皂苷Rd对癌细胞有弱抑制作用，含糖数较少的人参皂苷Rg3、Rh2与一般化疗有协同效果[15]。

3.2 抗脂质

随着人们生活质量的提高，与肥胖和超重相关的慢性疾病如糖尿病、心血管疾病、肝硬化、癌症等不断出现，其发病率和死亡率也在不断增加。据报道，红参或黑人参在治疗包括肥胖在内的各种疾病中比鲜参更有效[27,41-42,46-47]。黑人参的乙醇提取物通过抑制脂肪消化，改善高脂血症诱导的肥胖症[41]。Zhang等[27]探讨了人参皂苷Rg3抗脂肪生成的作用及其机制，发现人参皂苷Rg3能显著降低肝脏过氧化物酶体增殖物激活受体g和转录因子CCAAT/增强子结合蛋白-α蛋白的表达，降低肝脏中的抗氧化谷胱甘肽还原酶和谷胱甘肽-S-转移酶。研究发现不同比例的黑人参黑蒜混合液对治疗高脂膳食大鼠高脂血症、慢性低度炎症反应、非酒精性脂肪肝等疾病均有一定疗效[42,46-47]。

糖尿病是一种由于胰岛素分泌缺陷或胰岛素作用障碍所导致的以高血糖为特征的代谢性疾病。持续高血糖与长期代谢紊乱等可导致全身组织器官损害及其功能障碍和衰竭。研究发现黑人参乙醇总提取物对典型2型糖尿病模型db/db小鼠有抗糖尿病作用，实验组的空腹血糖和葡萄糖耐量明显降低，这为黑人参抗糖尿病的临床应用提供了依据[48]。黑人参提取物对链脲佐菌素诱导的胰岛素缺乏性糖尿病小鼠的降糖作用研究表明黑人参提取物比红参提取物更有效，且可以降低小鼠的高血糖，提高胰岛素/葡萄糖值，改善胰岛素构造和细胞功能的作用[49-50]。

3.3 抗氧化

自由基是生物体新陈代谢产生的一类具有高度氧化活性的基团。人参蒸煮过程中总酚含量增加，发挥抗氧化作用。黑人参提取物抑制小鼠小胶质BV2细胞一氧化氮的产生，从而抑制促炎症细胞因子的表达[51]，通过诱导抗氧化酶活性和抑制丝裂原活化蛋白激酶通路，保护肝癌HepG2细胞免受氧化应激伤害[18]，通过调节氧化应激、炎症和细胞凋亡来改善肾毒性[52-54]。人参皂苷Rg4通过活性氧清除和蛋白激酶B通路激活的双重作用，对腹腔巨噬细胞诱导的肺内皮细胞屏障破坏和肺部炎症发挥保护作用，黑人参提取物通过提高胚胎抗氧化能力，对乙醇诱导的小鼠胚胎畸形发育具有保护作用，还可以通过调节胆碱能和抗氧化来改善认知功能下降，比较三七、西洋参、人参以及它们的炮制品，发现黑人参的DPPH清除能力是其他几种炮制品的2倍左右[30-31,54-56]。对人参3种炮制品抗氧化活性进行比较，结果表明黑人参的活性更强，这可能与黑人参中人参皂苷、黄酮、多糖等含量更高有关[17,31,44]。

3.4 其他

以黑人参和牛奶为主要原料制备的饮料，具有抗疲劳、提高免疫力的功能[32,35]，黑人参可通过调节胆碱能和抗氧化防御系统，起到神经保护作用，治疗阿尔茨海默症[36]。Lee等[18]通过多元建模的方式，对白参、红参、黑人参以及8种皂苷的药理作用进行了总结，发现人参提取物和人参皂苷最常见的药理作用是增强免疫力和抗氧化作用，其次是增强记忆力、降低血压和减少体脂。在3种人参炮制品中，黑人参是报道最少的，对黑人参抗氧化、缓解疲劳、增强记忆的报道较普遍，还未见对黑人参抗焦虑作用的报道。

4 结语及展望

人参为百草之王，补气佳品，存在燥性强、不易吸收、易上火等特点[57]。经过“九蒸九曝”的黑人参可以克服这些问题，黑人参在炮制过程中常见皂苷分解成人体易于吸收的人参皂苷，具有抗肿瘤、抗脂质、提高免疫力的药理活性，且炮制过程中发生美拉德反应，产生独特的香味。本文通过对黑人参的炮制工艺、化学成分、药理作用的研究进展进行综述，希望为黑人参在国内外的发展提供参考。

“九蒸九曝”工艺历史悠久，目前黑人参炮制终点未明确，炮制工艺具体参数未定，因此，黑人参“九蒸九曝”这一工艺的优化升级任重而道远。鉴于此，后续可以黑人参浸出物、人参皂苷、多糖为指标，采用超高效液相色谱法及其相关技术手段对黑人参的“九蒸九曝”炮制过程进行定性、定量研究，采用模式识别等技术分析其成分的异同及变化规律，进一步明确其工艺参数优化其炮制工艺。对于炮制工艺的探究，应该以现代工艺为主导，传统本草考证为参考，进行深入研究，建立黑人参的炮制标准。

随着对药物分析仪器的不断探究，黑人参含量检测方法逐渐丰富，但目前还没有完善的制作工艺与质量控制标准，研究发现黑人参中的人参皂苷Rg3含量高，且有抗肿瘤、抗脂质、抗氧化等药理作用。建立人参皂苷Rg3的含量测定方法，可作为黑人参的质量标志物，为黑人参质量控制和开发应用打下基础。

现代药理研究表明，黑人参中的人参皂苷成分能够有效抑制癌细胞的浸润和生成，抗肿瘤细胞的生成，但对黑人参中人参皂苷的体内代谢研究匮乏，尚无法阐明皂苷在体内完整代谢的过程及作用机制，所以加强体内代谢研究尤为重要。目前对黑人参药理作用的研究集中在总提取物，基本未见对单体皂苷的报道。此外植物多糖抗肿瘤一直是研究的重点，但对黑人参多糖活性的研究较少，未来可以对黑人参单体皂苷及多糖的药理作用深入研究。黑人参的药理活性多样，但其部分活性物质作用机制尚未被充分研究，可以借助分子生物学、网络药理学等现代手段对黑人参中活性成分及其作用机制进行研究，为其临床应用提供理论支持。

随着检测手段的创新发展，越来越多有活性的化学成分得到分离鉴定，黑人参的药理活性亟待挖掘，因此，急需建立黑人参的炮制工艺标准和质量标准，进一步挖掘黑人参的潜在药理作用，从而更好的开发黑人参的产品。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

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Research progress on processing methods, chemical constituents and pharmacological action of black ginseng

HAN Hong-liang1, 2, ZHOU Xiu-teng3, Thomas Avery Garran4, CHEN Chun-yu1, HU Xiu-ling5, JI Rui-feng1, HE Xin1, 2

1. Guangdong Pharmaceutical University, Guangzhou 510006, China 2. State Key Laboratory of Active Substances and Functions for Natural Medicines, Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences, Peking Union Medical College, Beijing 100050, China 3. State Key Laboratory Breeding Base of Genuine Chinese Materia Medica, Resource Center of Chinese Materia Medica, Chinese Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China 4. Tingcao Zhiyu (Beijing) Trading Co., Ltd., Beijing 100102, China 5. Ji’an Jiju Shen Industry Co., Ltd., Ji’an 134200, China

Black ginseng is a new kind of processed Renshen (et), is made from freshetby nine times steaming and nine times shining, and has received widespread attention of domestic and foreign scholars in recent years. Presently, there are no uniform standards for the processing technology of black ginseng. It was found that processing temperature, time, raw material, pressure and so on all affected the processing technology of black ginseng. The main chemical constituents of black ginseng are ginsenoside, polysaccharide and amino acid. Pharmacological research has mainly focused on anti-tumor, anti-lipid, and anti-oxidation properties. Compared with white ginseng and red ginseng, black ginseng has higher contents of rare saponins and polysaccharides with stronger anticancer and antioxidant activities. Therefore, it is worthy of further study for its unique chemical constituents and pharmacological activities. However, the literature on black ginseng is still lacking, and there is no quality control evaluation standard. In this paper, research progress on processing methods, chemical constituents, and pharmacological actions of black ginseng is reviewed, in order to provide reference for the establishment of quality evaluation standards and development and utilization of effective constituents of black ginseng.

black ginseng; processing method; ginsenosides; polysaccharides; amino acids; antitumor; antilipid; antioxidation

R282.710.5

A

0253 - 2670(2022)03 - 0912 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.03.031

2021-09-26

广东省教育厅新冠肺炎疫情防控科研专项（2020KZDZX1124）；中国医学科学院/北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室开放基金资助项目（GTZK202010）；和田地区技术研究与开发经费项目（201910）

韩红亮（1996—），女，硕士，从事中药分析及药效物质基础研究。Tel: 15625042521 E-mail:hanhongliang0605@163.com

纪瑞锋，博士，讲师，从事中药物质基础及质量控制研究。Tel: 18802069515 E-mail: jiruifeng0708@163.com

何 新，博士，教授，从事中药药理与中药药动学研究。Tel: (020)39352880 E-mail: hexintn@gdpu.edu.com

[责任编辑 崔艳丽]