韩 拓，王怡雯综述，张 岩，王聪霞审校

0 引 言

随着现代生活方式的改变与生活水平的提高，心血管疾病(cardiovascular diseases, CVD)已经成为威胁人类生命健康的重要疾病杀手。肥胖、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)与CVD密切相关，彼此间存在着复杂且广泛的共同发病机制。胰岛素抵抗、血管内皮功能障碍、慢性低度炎症、脂代谢异常、氧化应激、肾素-血管紧张素系统过度激活以及肠道菌群紊乱等在其中发挥着重要作用[1-3]。钠-葡萄糖共转运蛋白2(sodium glucose co-transporter 2, SGLT2)抑制剂是一类通过抑制肾近曲小管对葡萄糖的重吸收、增加尿糖排泄的新型口服降糖药，已被证实能够显著降低T2DM或非糖尿病患者中因心衰住院和心血管死亡风险[4-5]。除降糖以外，抑制SGLT2还具有改善血管内皮功能、抗炎、抗氧化应激、调节自噬等多重心血管保护作用，并能带来降压、减轻体重、降尿酸、肝保护等诸多获益[4]。本文就SGLT2抑制剂作用机制及其在CVD中的治疗与研究进展进行综述。

1 SGLT2抑制剂作用机制概述

SGLT2共转运蛋白属于溶质载体家族5A(solute carrier family 5,SLC5A)基因家族，主要表达于肾近曲小管上皮细胞，负责将肾小球滤过的90%以上的葡萄糖重吸收入血，其余10%葡萄糖则经由远端近曲小管和集合管上的SGLT1共转运蛋白进行重吸收[6]。SGLT1还主要表达于小肠上皮细胞，负责食物中葡萄糖的摄入和吸收[7]。SGLT2抑制剂通过抑制近曲小管对于葡萄糖的重吸收、增加尿糖排泄，从而降低血糖。由于大量葡萄糖自尿液排泄，产生类似“热量限制”效果，促进脂肪动员和β-羟基丁酸等酮体生成增加，减轻体重，改善心肌细胞能量代谢。同时，由于葡萄糖渗透性利尿和轻度排钠作用，从而可降低循环血容量和动脉血压，带来潜在的心血管与代谢方面的获益[1, 6-7]。

临床研究表明，SGLT2抑制剂不仅能降低血糖与糖化血红蛋白，还能减轻体重、改善胰岛素抵抗、血脂谱和动脉血压[1, 8]。基于T2DM人群的心血管结局试验已经证实SGLT2抑制剂在血糖控制之外的安全性和心血管获益，尤其是在心衰和慢性肾病患者中[8]。SGLT2抑制剂恩格列净、卡格列净、达格列净均可有效降低T2DM患者的主要不良心血管事件发生率和心衰住院率，降低心衰和慢性肾病患者中的心肾终点事件发生风险[4-5]。SGLT2抑制剂还具有改善血管内皮功能、抗炎、抗氧化、调节细胞自噬等多重心血管保护作用，以及降血压、减轻体重、降尿酸、保护肝等额外获益[4]。SGLT2抑制剂具有良好的治疗安全性和耐受性，其常见不良反应为生殖道和泌尿系感染，多见于老年女性，其次还包括截肢、酮症酸中毒等，但总体发生率较低且程度较轻[6]。由于其非胰岛素依赖的特点，SGLT2抑制剂发生低血糖风险要低于磺酰脲类降糖药，与二甲双胍、西格列汀接近。目前，国内国际指南纷纷建议将SGLT2抑制剂作为合并动脉粥样硬化性心血管疾病或伴有心血管高危因素的T2DM患者的治疗首选药物之一[5]。

2 SGLT2抑制剂在CVD中的治疗进展

2.1 SGLT2抑制剂与心力衰竭SGLT2抑制剂可显著降低CVD患者的全因死亡率、心血管死亡率和因心衰住院率[9]。DAPA-HF研究纳入4744例纽约心功能评级II～IV级的射血分数降低的心力衰竭患者(heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF)，随机分组接受达格列净10 mg/d或安慰剂对照治疗，主要结局终点包括心衰恶化(因心衰住院或急诊接受静脉治疗)和心血管死亡。研究结果发现，相比安慰剂组，达格列净治疗组患者发生心衰恶化的风险降低30%，心血管死亡风险降低18%，全因死亡风险降低17%，并且与是否患有T2DM无关[10]。达格列净治疗组患者循环血容量减少、肾功能障碍和低血糖等不良事件发生率与安慰剂组无显著差异。EMPEROR-Reduced研究纳入3730例HFrEF患者(纽约心功能评级II～IV级，左室射血分数≤40%)，随机接受恩格列净10 mg/d或安慰剂治疗。结果显示，与安慰剂组相比，恩格列净治疗组患者发生心血管死亡或因心衰恶化再住院的风险降低25%，且与是否合并T2DM无关[11]。SCORED研究共纳入10 584例T2DM合并慢性肾病患者(肾小球滤过率介于25～60 mL/(min·1.73m2)，随机接受索格列净或安慰剂治疗，中位随访16个月，结果显示索格列净组患者心血管死亡、因心衰住院或急诊就诊等复合终点事件风险降低26%(HR 0.74, 95% CI: 0.63-0.88)[12]。提示SGLT2抑制剂可带来全面的心肾保护获益。此外，SGLT2抑制剂还可改善心衰患者的左室功能与生活质量。EMPA-TROPISM研究纳入84例非糖尿病HFrEF患者，给予恩格列净10 mg/d治疗6个月，与安慰剂组相比，患者左室容积与左室质量显著降低，左室射血分数、峰值耗氧量及6 min步行距离显著改善[13]。一项大型meta分析汇总了8项大型临床试验、共16 460例心衰患者数据，结果显示SGLT2抑制剂总体上降低了23%的心衰患者主要结局事件风险，其中心衰住院风险降低32%(HR 0.68, 95%CI: 0.62-0.75)，心血管死亡风险降低15%(HR 0.85, 95%CI: 0.76-0.94)，发生严重不良事件的比例低于安慰剂组(RR 0.89, 95% CI: 0.86-0.93)[14]。此外，SGLT2抑制剂还可降低射血分数保留的心衰患者心血管死亡和心衰住院风险[15]。EMPEROR-Preserved研究纳入5988例左室射血分数>40%的心衰患者，随机接受恩格列净10 mg/d和安慰剂治疗，结果显示恩格列净组患者发生心血管死亡或心衰住院风险下降21%(95% CI: 0.69-0.91)，这主要是由于治疗组心衰住院风险显著降低引起(HR 0.73, 95% CI: 0.61-0.88)，并且与是否合并T2DM无关[15]。以上结果表明，SGLT2抑制剂在各类心衰患者中均具有显著的心血管益处。SGLT2抑制剂在心衰中的获益可能与降低心脏前负荷、增加酮体生成、改善内皮功能、减轻心肌纤维化及抑制Na+-H+交换体等有关[16-18]。

2.2SGLT2抑制剂与动脉粥样硬化尽管现有研究证据尚不足以直接证明SGLT2抑制剂抗动脉粥样硬化的作用，但其所具有的心血管保护作用，包括改善内皮细胞功能，抑制氧化应激与炎症反应，调节细胞自噬与巨噬细胞极化，抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移等，都表明其潜在的抗动脉粥样硬化作用[7]。动物实验结果表明，恩格列净能够降低糖尿病ApoE-/-小鼠主动脉弓动脉粥样斑块面积，减少脂质沉积、巨噬细胞浸润和炎症因子表达[19]。恩格列净还能减低糖尿病小鼠血浆中前列腺素E2和血栓素B2水平，减轻血管壁和循环中氧化应激，逆转炎症与高糖毒性，改善内皮细胞功能[19-20]。在链脲佐菌素联合高脂饮食诱导的ApoE-/-小鼠中，达格列净能够减小动脉粥样斑块面积、减少巨噬细胞浸润，抑制NLRP3炎症小体通路激活与白介素1β分泌，增加斑块稳定性[21]。达格列净还可增强信号传导与转录激活因子3活性和入核，促进巨噬细胞M2型极化，减轻炎症反应[22]。恩格列净还可减少西方饮食喂养的ApoE-/-小鼠中动脉粥样斑块体积，改善胰岛素抵抗，降低循环肿瘤坏死因子α、白细胞介素6和单核细胞趋化因子1水平与斑块内炎症细胞浸润[23]。此外，SGLT2抑制剂还可通过抑制巨噬细胞来源的泡沫细胞形成，减轻糖尿病小鼠中动脉粥样硬化与斑块面积[24]。以上结果表明，SGLT2抑制剂能够有效改善糖尿病相关动脉粥样硬化的发生与进展，减少巨噬细胞浸润、抑制血管炎症，从而带来心血管系统获益。

2.3SGLT2抑制剂与急性心肌梗死研究证实SGLT2抑制剂可改善T2DM、慢性肾病和HFrEF患者的心肾相关终点事件[8]。EMPA-REG OUTCOME试验证实，恩格列净可以降低既往有心肌梗死病史的患者的心血管死亡率和心衰住院率[25]。SOLOIST-WHF研究结果也表明，在心衰急性加重的T2DM患者中，早期起始SGLT2抑制剂治疗能够有效降低患者出院后急诊就诊、再住院或心血管死亡等首要终点事件风险33%[26]。但在急性心梗患者中早期使用SGLT2抑制剂是否能够改善患者预后目前尚不清楚。基于人群和临床前研究证据表明，SGLT2抑制剂能够减弱急性心梗中神经体液系统过度激活，减轻心肌细胞坏死和再灌注损伤[27-30]。SGLT2抑制剂还可以通过增强内皮功能和血管舒张，改善心肌能量代谢和收缩力等机制[31- 32]，改善冠状动脉血流量和心室负荷，逆转心脏扩大、节律异常、心肌纤维化从而改善心力衰竭[33]。此外，SGLT2抑制剂还可通过降低肾小球内压力、促红细胞生成素生成增加等机制间接调控心肾轴、改善患者预后[8]。尽管如此，目前的治疗指南和专家共识通常建议在急性进展(包括急性心梗)期间尽可能避免使用SGLT2抑制剂，以避免低血容量、低血压、酮症酸中毒或急性肾损伤的发生[8]。包括EMPACT-MI、EMMY、DAPA-MI在内的多项临床试验正在进行中，将有助于阐明SGLT2抑制剂在急性心梗治疗中的有效性与安全性。

2.4SGLT2抑制剂与心室重构临床研究表明，在标准降糖治疗基础上，达格列净能够进一步改善T2DM患者的左室舒张功能障碍，降低运动时左室充盈压力[34]。SUGAR-DM-HF研究旨在评估恩格列净对T2DM或糖尿病前期合并HFrEF患者的心功能的影响。相比安慰剂组，恩格列净可使左室收缩末期容积指数降低6.0 mL/m2，左室舒张末期容积指数降低8.2 mL/m2，N端B型利钠肽前体水平降低28%[35]。在T2DM合并冠状动脉疾病患者中，恩格列净治疗组患者较安慰剂组左室质量与体表面积比值显著降低，动脉收缩压降低6.8 mmHg，舒张压降低2.3 mmHg[36]。动物实验结果表明，抑制SGLT2能够调节巨噬细胞极化与氧化应激，减轻心肌纤维化、改善心室重构[22, 37-38]。研究表明，达格列净能够改善糖尿病大鼠的心肌纤维化，抑制高糖诱导的心肌成纤维细胞增殖、活化与胶原生成[39]；恩格列净能够抑制转化生长因子β诱导的人心肌成纤维细胞活化与细胞外基质重塑[40]。SGLT2抑制剂还可促进心肌从利用葡萄糖转向酮体、游离脂肪酸与支链氨基酸等，改善心肌细胞能量代谢，增强左室收缩功能[31]。此外，SGLT2抑制剂还能够调节心脏交感与副交感神经活性，改善心率变异性[30]，从而抑制心肌纤维化与左室重构。

2.5SGLT2抑制剂与高血压基于T2DM人群的研究证实，SGLT2 抑制剂可分别降低收缩压4～6 mmHg与舒张压1～2 mmHg[41]，还可减低合并杓型或非杓型高血压的T2DM患者24 h 平均动脉血压[42]。一项meta分析汇总16项研究、共38 335例T2DM患者，分析发现SGLT2抑制剂能够降低收缩压3.34 mmHg，舒张压降低1.11 mmHg[43]。在T2DM合并高血压的患者中，恩格列净治疗12～24周可有效降低动脉血压，改善动脉硬化和血管阻力[44-45]，而与抗高血压药物的数量、利尿剂或RAS阻滞剂的使用无关[46]。此外，SGLT2抑制剂还能够降低血压正常的非糖尿病受试者白天和夜间动态收缩压和舒张压[47]。恩格列净10 mg/d治疗后1个月，可显著降低受试者24 h平均收缩压(5±7) mmHg和平均舒张压(2±6)mmHg，对夜间收缩压和舒张压的影响更明显[47]。SGLT2 抑制剂降压机制可能与葡萄糖渗透性利尿及轻度利钠的作用有关[41]。

2.6SGLT2抑制剂与心律失常SGLT2抑制剂还与房颤/房扑、脑栓塞、室性心动过速的发生风险降低相关[43, 48-49]。一项meta分析纳入16项随机对照试验研究、共38 335例T2DM患者，分析发现，相比安慰剂组，SGLT2抑制剂组患者房颤/房扑发生风险降低24%，全因死亡风险降低9%[43]。此外，SGLT2抑制剂还可显著降低心衰事件、糖化血红蛋白、体重、收缩压和舒张压[43]。另一项meta分析纳入22项随机对照试验研究、共52 951例T2DM或心衰患者，结果显示，与安慰剂组相比，SGLT2抑制剂组患者发生房颤/房扑风险降低18%(OR 0.82, 95% CI: 0.73-0.93)、心律失常风险降低14%(OR 0.86, 95% CI: 0.79-0.94)[49]。亚组分析显示，T2DM患者中房颤/房扑风险显著降低(OR 0.80, 95% CI: 0.69-0.92)，而在心衰患者无明显的房颤/房扑预防作用。其中，达格列净可将房颤/房扑风险显著降低15%(OR 0.85, 95% CI: 0.74-0.98)，而恩格列净、卡格列净、埃格列净没有显示出明显的房颤/房扑预防作用[49]。此外，与安慰剂组相比，SGLT2抑制剂组患者心内血栓形成风险降低69%，发生脑栓塞风险显著降低[49]。

3 总结与展望

作为一种新型口服降糖药，其独特的降糖机制和非胰岛素依赖的特性，使得SGLT2抑制剂在T2DM患者中得到普遍应用。随着DAPA-HF、DAPA-CKD、EMPEROR-Reduced与EMPEROR-Preserved等临床试验结果相继发布，SGLT2抑制剂具有的心血管与肾获益在非糖尿病患者中得到广泛证实，其临床治疗适应证和潜在获益人群正在被极大拓展。除降糖外，SGLT2抑制剂还能够减轻体重、降低循环血容量、降压、降尿酸以及改善内皮细胞功能、胰岛素抵抗、减轻脂肪肝、增加酮体生成等，带来心血管与代谢多重保护。从单一降糖走向全面调节代谢稳态，SGLT2抑制剂有望成为心血管与代谢性疾病共病同治的潜在药物！