张冰 陈鹏 张成云 陈海燕 徐梅

1郑州市第一人民医院新生儿科，郑州 450052；2郑州市第一人民医院检验科，郑州450052；3郑州市第一人民医院内分泌科，郑州 450052

早产儿是发生甲状腺功能减低的高危人群，甲状腺功能减低可能会影响早产儿体格、神经、心血管等系统的发育，远期可能会引起运动障碍、智力障碍等［1］。非甲状腺疾病综合征（non-thyroidal illness syndrome，NTIS）是指由于全身疾病引起，而非甲状腺本身病变所导致的甲状腺激素分泌紊乱的一组综合征，这种综合征广泛发生于危重早产儿中［2］。近年来随着围产医学的发展，危重新生儿的救治率越来越高，尤其是早产儿的救治率越来越高，对疾病状态下早产儿甲状腺激素变化和疾病的关系也越来越重视，如何对危重早产儿甲状腺功能进行有效管理，提高患儿生存质量，仍没有统一的标准。本研究回顾分析郑州市第一人民医院新生儿重症监护病房（neonatal intensive care unit，NICU）2019年1月至2020年12月收治的早产儿基本情况、甲状腺功能及并发症等情况，并将结果总结报道如下。

资料与方法

1、一般资料

本文为回顾性研究。选择2019年1月至2020年12月郑州市第一人民医院NICU收治的早产儿90例。入选标准：生后12 h内住院，胎龄小于37周，住院时间＞14 d，至少完成2次甲状腺功能检测。排除标准：母亲孕期合并甲状腺疾病者，住院时间小于24 h，合并先天畸形或染色体疾病，14 d内死亡及资料不全者。本研究均告知监护人并取得监护人同意后进行。

2、方法

2.1、甲状腺功能检查及治疗方案 根据2014年欧洲儿科内分泌学学会先天性甲状腺功能减退筛查、诊断和治疗共识指南，早产儿出生后7～10 d首次采清晨静脉血2 ml，采用化学发光免疫法检测甲状腺功能［游离原氨酸（free triiodothyronine FT3）、游离甲状腺素（free thyroxine FT4）和促甲状腺素（thyrotropin TSH）］，如异常，1周后复查，如仍发现T4水平低于或TSH高于同胎龄、日龄早产儿相应水平，则每日予以左旋甲状腺素5～10μg·kg-1·d-1替代治疗，2周左右复查，根据结果调节替代治疗剂量，继续用药者出院后每1～3月复查，直至停药［3］。

2.2、标本的采集与检测 观察组与对照组患儿于出生后第7天和第14天分别选取股静脉，清晨抽血2 ml，并送检血清FT3、FT4、TSH。仪器为德国西门子XP，采用电化学发光法检测。

2.3、分组及统计指标 根据疾病状态分为疾病状态组和单纯早产儿组，将疾病状态组设为观察组48例，单纯早产儿组设为对照组42例；疾病状态组根据疾病状态严重程度，入院24 h由高年资主治医师根据《新生儿危重病例评分法进行评估（neonatal critical illness score，NCIS）》［4］进行危重症评分，分为危重组26例和非危重组22例。合并疾病包括：新生儿呼吸窘迫综合征、败血症、新生儿坏死性小肠结肠炎、支气管肺发育不良、颅内出血、气胸等，早产儿各种合并症诊断标准均应符合《实用新生儿学》第5版诊断标准［5］。各分组患儿间进行比较并分析7～10日龄（第1次）及14～17日龄（第2次）FT3、FT4及TSH。

3、统计学方法

应用SPSS21.0统计软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以例（%）表示，组间比较采用卡方检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1、一般资料比较

共有90例早产儿纳入研究，男48例、女42例，胎龄28.20～35.10（31.17±1.44）周，出生体质量850～2 150（1 449±255）g。观察组和对照组患儿的性别、胎龄、出生体质量比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），具体见表1。

表1 观察组和对照组早产儿一般资料比较

2、观察组与对照组甲状腺功能比较

第1次及第2次甲状腺功能检查，观察组的FT3均低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.01）；观察组的FT4、TSH与对照组比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；观察组与对照组第2次的FT3、FT4与第1次比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；TSH随日龄增长而上升，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。具体见表2。

表2 观察组与对照组早产儿2次甲状腺功能比较（±s）

表2 观察组与对照组早产儿2次甲状腺功能比较（±s）

注：观察组为合并疾病状态的早产儿，对照组为无合并症早产儿；a为与同组第1次比较，P＜0.05

组别观察组对照组t值P值例数48 42第1次FT3（pmol/L）3.36±0.68 3.80±0.75 2.976 0.004 FT4（pmol/L）17.22±3.50 17.73±4.17 0.620 0.537 TSH（mU/L）6.25±2.03 6.63±2.15 0.862 0.391第2次FT3（pmol/L）3.49±0.75 3.94±0.60 3.069 0.003 FT4（pmol/L）17.56±3.16 19.31±3.40 1.084 0.281 TSH（mU/L）7.53±2.11a 7.95±2.26a 0.911 0.365

3、危重组与非危重组早产儿甲状腺功能比较

危重组第1次FT3、FT4及第2次FT3均明显低于非危重组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；第2次FT4危重组虽低于非危重组，但差异无统计学意义（P＞0.05）；两组2次TSH比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；随着日龄增长，危重组与非危重组第2次FT3与第1次比较差异无统计学意义（P＞0.05），而FT4、TSH 2次变化比较差异均有统计学意义（均P＜0.05）。具体见表4。

讨 论

表3 危重组与非危重组早产儿2次甲状腺功能比较（±s）

表3 危重组与非危重组早产儿2次甲状腺功能比较（±s）

注：a为与同组第1次比较，P＜0.05

组别危重组非危重组t值P值例数26 22第1次FT3（pmol/L）3.15±0.64 3.60±0.65 2.413 0.020 FT4（pmol/L）15.08±3.19 17.21±3.78 2.118 0.040 TSH（mU/L）4.89±1.36 5.37±1.75 1.069 0.291第2次FT3（pmol/L）3.30±0.80 3.73±0.63 2.027 0.049 FT4（pmol/L）17.57±3.15a 19.10±2.27a 1.898 0.064 TSH（mU/L）6.24±2.02a 6.58±2.10a 0.571 0.571

胚胎学研究显示在妊娠12周就可以在胎儿血清中检测到T4和T3，大部分是由母体经胎盘转入，随着胎龄增加，甲状腺激素水平逐渐增加。新生儿出生后由于环境变化刺激，甲状腺素水平波动较大，1～2 d内血清TSH、T4、T3水平都会出现增高，一般需到第3天后才恢复平稳，5～7 d已接近正常儿童值［6］。甲状腺激素以游离激素为主要生物活性物质，因此，本研究采取标本的时间选取日龄≥7 d，以检测FT3、FT4为主。

早产儿通常因合并严重的并发症而存在NTIS。Himler等［7］报道，感染评分越高甲状腺激素减低程度越重，在研究患有败血症的小马驹中发现甲状腺激素水平均减少。有实验发现，暂时性甲状腺功能减退新生鼠肺表面活性物质SP-B与SP-CmRNA及其蛋白表达明显减低，肺泡大小、肺容积、呼气流速及动态顺应性也明显下降［8］。本研究观察组并发症发生率较高的为新生儿呼吸窘迫综合征、脓毒症及支气管肺发育不良，考虑与其本身胎龄有关外，还与其NTIS有关。本研究结果显示危重组早产儿FT3、FT4低于非危重组，提示NTIS异常程度同时也影响疾病危重程度。

研究显示危重症患者体内甲状腺激素的分泌、转运、代谢等功能会随病情变化而出现改变［9］。血清学常表现为FT3、T3下降，T4正常或下降，FT4正常或增加，TSH正常［10-11］。随着疾病的进展，病情进入到急性期时T4下降伴随着T3浓度迅速下降，而在发病24 h后T3急剧下降往往提示预后不良［12-14］。本研究结果显示，观察组早产儿第1次及第2次FT3水平总体较对照组低，危重组低于非危重组。疾病状态早产儿FT4水平与对照组比较差异无统计学意义，但危重组低于非危重组，随着病情好转，第2次FT4水平两组比较差异无统计学意义，该研究结果与蒋峰原等［15］的研究结果一致；本研究显示TSH在各组间比较差异均无统计学意义；但随着日龄增加，危重症组FT3、FT4变化不明显，而非危重组FT4、TSH则呈上升趋势，且差异有统计学意义，考虑其与校正胎龄逐渐增加、甲状腺功能逐渐成熟及部分早产儿存在暂时性TSH升高有关。疾病状态早产儿引起FT3降低的可能机制为：早产及宫内向宫外转变的环境变化使对维持生理代谢需要的甲状腺素分泌量增加，同时停止依赖于母体的T4供应，而自身的甲状腺激素调节机制尚未发育成熟，使T4转换为T3效率降低，而引起低T3，如早产儿同时合并其他严重疾病而使周围组织5’-脱碘酶受抑制，从而会加重病情进展。NTIS引起的甲状腺分泌异常并非甲状腺本身病变所致，而是疾病影响甲状腺功能的结果，其中主要为低T3，导致T4向T3转化效率减低，常伴反T3（reverse T3，rT3）升高，正常或低总T4［16］。本研究结果观察组FT4水平与对照组比较差异无统计学意义，考虑样本量偏小有关。碘暴露是早产儿甲状腺功能减退的原因之一［17］。本研究研究对象均为36周以下存在疾病状态的早产儿，在重症监护室常要进行静脉穿刺术、采血和腰椎穿刺等操作而暴露于含碘消毒剂，另外抢救治疗过程中常常会应用一些药物，如多巴胺、氨茶碱和类固醇激素等，这均能导致一过性甲状腺功能减退并影响检测结果［18］。这也是本研究无法避免的不足之一。也有研究显示非甲状腺疾病引起FT3降低可能是疾病状态时为降低能量消耗的一种适应性反应［11］。因此，尽管低甲状腺素血症是早产儿发育的一个重要危险因素，但是甲状腺激素替代治疗是否对疾病状态早产儿获益仍需进一步研究证实。

综上所述，疾病状态早产儿常存在甲状腺功能异常，这种异常程度与疾病状态严重程度相关，通常表现为FT3减低，严重病例同时出现FT4下降。甲状腺激素降低与早产儿疾病严重程度存在相互影响的关系，甲状腺激素替代治疗是否对疾病状态早产儿获益仍需要进一步大样本、多中心的研究来证实。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突