郑智元，刘正宇，何东升，孙春萌，涂家生

(中国药科大学药学院药剂系，国家药品监督管理局药物制剂及辅料研究与评价重点实验室，中国药科大学药用辅料及仿创药物研发评价中心，江苏 南京 210009)

在压片的推片过程，片剂从中模中受下冲上升而向上运动，其作用在冲模壁上的径向压力使处于相互运动的片剂侧面与冲模壁产生摩擦力。当摩擦力较大时，片剂的侧面会出现明显的划痕、色泽不均匀等现象。摩擦进一步增强，导致片剂裂片或崩角，甚至磨损中模内壁致永久性损坏，这种现象称为“涩冲”。随着制剂行业竞争日趋激烈和集中带量采购范围扩大，各大药企对于生产效率、产能等要素的要求不断提高。因此，深入理解和研究压片过程的润滑行为，科学评价辅料的润滑性能，对于保证片剂品种的顺利生产及产品质量显得尤为必要。

在制剂研究过程中，改善“涩冲”的思路一般包括但不限于：①增大润滑剂剂量；②剂量不变情况下，采用润滑性能更好的润滑剂；③采用更利于出片的片型，例如圆形片比异形片更利于出片；④采用抗磨性优秀的压片模具材料，如A2、D2高碳钢、碳化钨、氧化锆等；⑤对中模内壁特殊涂层处理，例如硼和聚四氟乙烯加入至镍中可加强电镀涂层的光滑性；⑥采用润滑剂雾化喷涂方案，如Fette公司的PKB装置可将润滑剂喷涂在冲头和中模表面，增加药品与金属接触面的润滑剂含量。在研发阶段通常采用①②③以降低出片力，上市后生产可考虑采用④⑤⑥以改善问题，但后者的成本较高。因此在片剂品种研发阶段便应当对润滑研究有足够的重视。然而在充分研究的情况下，上市后生产仍有个别批次压片“涩冲”，这可能是不同品牌或不同批次辅料的润滑性能差异造成的。

Kikuta等[1]采用公式 Fe=μFr+C 描述推片摩擦力与模内片剂径向压力的关系，其中Fe是推片摩擦力，Fr是模内片剂径向压力，μ指片剂侧面与冲模壁相互作用的摩擦系数，C反映颗粒与冲模壁之间固有的黏附力。Fr与片剂硬度正相关，C与颗粒本身性质相关，往往受到限制无法用于改善“涩冲”。因此减小摩擦系数μ，便是控制推片摩擦力的关键。在压片过程中，润滑剂通常用于减少μ和防止黏冲。目前应用较多的润滑剂包括：脂肪酸的金属盐类，脂肪烃、醇、酸类，脂肪酸酯类，烷基硫酸盐类，无机材料类和聚合物类[2-5]。

目前已有研究表明润滑剂通过两种机制发挥作用：①界面润滑，即在片剂及金属表面形成薄膜，摩擦系数可达0.15～0.50，如本研究中采用的硬脂酸镁(MgSt)；②在片剂和金属表面形成连续液化薄层，比如矿物油，其摩擦系数可低至0.001[6-7]，如本研究中的香精。相比于后者，界面润滑往往少量即可达到润滑目的，故使用广泛。本研究发现，部分香精在压片过程中有形成连续液化薄层的倾向。本研究以包含二水磷酸氢钙、碳酸钙等摩擦系数较高的辅料制成的干颗粒外混MgSt和香精后进行压片。实践中发现，不同品牌/批次的外混辅料(MgSt和香精)的“涩冲”改善效果表现不一。本研究对MgSt及香精的各项指标进行检测，筛选出影响润滑性能的相关指标，从而在后续生产中加强对辅料的管理。

1 材料和方法

1.1 试剂和材料 硬脂酸镁(某国产品牌A，表示为Ms-1)；硬脂酸镁(某国产品牌B，表示为Ms-2)；硬脂酸镁(某国产品牌C，表示为Ms-3)；硬脂酸镁(某国产品牌D，表示为Ms-4)；硬脂酸镁(某国产品牌E，表示为Ms-5)；香精(某进口品牌F，表示为XJ-1)；香精(某进口品牌G，表示为XJ-2)；香精(某进口品牌H，表示为XJ-3)；香精(某国产品牌I，表示为XJ-4)；香精(某进口品牌J，表示为XJ-5)。

1.2 仪器设备 Fette 102i压片机[菲特(中国)压片机械有限公司]；ML204/02分析天平[梅特勒托利多(上海)有限公司]；HLS实验室料斗混合机(宜春万申制药机械有限公司)；DSC250差示扫描量热仪[美国TA仪器(沃特世科技(上海)有限公司]；TGA550热重分析仪[沃特世科技(上海)有限公司]；TriStar II比表面积与孔隙测定仪(美国麦克仪器有限公司)；VacPrep 061真空脱气机(美国麦克仪器有限公司)；BT1001智能粉体测试仪(丹东百特仪器有限公司)；BT2001激光粒度分析仪(丹东百特仪器有限公司)；电子显微镜(南京翼飞科技有限公司)。

1.3 润滑性能考察 按表1，现称取同一批生产颗粒96%，外加3%香精后，于HLS实验室料斗混合机中以10 r·min-1的速度混合5 min；再加入1%的MgSt，于混合机中以10 r·min-1的速度总混5 min。

表1 试验处方

采用Fette 102i压片机开启“Single Punch”功能进行出片力考察。压片冲模为8.5 mm圆形浅凹冲模，设置压片速度为1 000片/小时。称取(300±3)mg的总混颗粒，填入中模圈内，进行压片，每6片记录平均出片力。

1.4 比表面积采用Tristar Ⅱ比表面积及孔隙测定仪(氮气吸附法) 检测不同样品的比表面积，设置氮气分压P/Po=0.05～0.30，在液氮温度中测定不同氮气分压下氮气的吸附情况。根据布鲁瑙尔-埃米特-特勒(Brunauer,Emmett and Teller,BET)吸附等温式方程计算BET比表面积，方程如下：

(1)

式中，Va为标准温度压力(即273.15 K，大气压1.013×105Pa)下，吸附气体的体积(mL),P0为吸附气体饱和蒸气压(Pa)，P为77.4 K(液氮沸点)吸附气体与表面平衡的分气压(Pa)，Vm为标准温度压力下样品表面单分子层饱和吸附的气体体积(mL)，C为样品表面吸附气体的吸附焓相关的无量纲常数。通过方程(1)测得Vm后，可通过以下公式计算BET比表面积SBET：

(2)

式中，N为阿伏伽德罗常数，a为单个吸附气体分子的横截面面积，m为待测样品的重量。

1.5 粒度及分布 采用激光粒度分析仪BT2001检测不同样品的粒度分布。设置遮光率0.5%～10%，采取0.05～0.20 MPa的分散气压测定样品。根据公式Span=(D90- D10)/D50计算跨距。

1.6 堆密度及振实密度 采用BT-1001粉体综合特性测定仪测定样品的堆密度及振实密度，每个样品振摇过1 000 μm孔筛，经漏斗缓慢均匀流至25 mL钢筒里，使用刮板沿筒口抹去多余样品，称重后计算堆密度，重复测定3次。将25 mL钢筒拼接上套筒，加入过量样品，进行振实。幅度为(3.0±0.2)mm，振实3 000次，取下套筒并用刮板抹去多余颗粒，称重后计算振实密度，重复测定3次。根据公式[8]Hausner ratio=(ρtapped/ρbulk)计算豪森比率，根据公式[9]CI =(1-ρbulk/ρtapped) ×100%计算压缩性指数，式中ρbulk为堆密度，ρtapped为振实密度。

1.7 外观形态 文献资料表明[3]，不同品牌/批次的MgSt在物理性质上存在很大差异。物理结构和结晶特性可能是决定润滑剂表面覆盖速度和程度的重要指标。利用电子显微镜，以×40放大倍率拍摄MgSt、香精的结构形态。

1.8 热力学分析 根据上文润滑机制②,外混辅料的润滑性能可能与其热力学性质有关。故调制式差示扫描量热法(modulated differential scanning calorimetry,MDSC)和热重分析(thermal gravimetric analyzer,TGA)联用以剖析样品的热力学性质。

TGA检测方法及参数： 取5～10 mg样品置于TGA550的坩埚中，设置温度范围25～150 ℃，升温速率为10 ℃·min-1，记录质量随温度的变化。

MDSC检测方法及参数:设置DSC250的温度范围为-50～200 ℃，升温速率为3 ℃·min-1，调制温度为1 ℃·min-1。记录可逆热流、不可逆热流及总热流随温度的变化。

2 结果与讨论

2.1 润滑性能比较 不同MgSt对颗粒的润滑性能存在差异，其中Ms-4最差，Ms-3次之。经GraphPad Prism 7.04统计t检验，使用Ms-1的颗粒出片力与Ms-2无显著性差别(P=0.264 2>0.05)。以上颗粒压片时，出片力随片数增加而不同程度地升高。而含Ms-5的颗粒压片时，出片力保持在恒定的水平，且明显低于其他颗粒，故认为Ms-5的润滑性能最好。润滑性能由强到弱分别为：Ms-5 > Ms-1≈Ms-2 > Ms-3 > Ms-4。

不同香精的润滑性能同样也存在差异，其中XJ-1最差，XJ-2次之。XJ-3和XJ-4的出片力接近，据GraphPad Prism 7.04统计t检验，两者存在显著性差别(P=0.004 3<0.05)。故XJ-4的润滑性能好于XJ-3。以上颗粒压片时，出片力随片数增加而不同程度地升高。而添加XJ-5的颗粒压片时，出片力不仅低于其他颗粒，且随片数增加，其出片力还有所降低，故认为XJ-5的润滑性能最好。润滑性能由强到弱分别为：XJ-5 > XJ-4 > XJ-3 > XJ-2 > XJ-1。

2.2 比表面积 目前已有多篇研究比表面积与润滑性能关联性的文献报道，但他们采取的前处理温度不同，如Phadke等[10]在23、30、40、50、60 ℃温度下处理24 h，Frattini等[11]在室温下处理12 h，Phadke等[12]在40 ℃处理24 h。这反映比表面积测定结果存在差异，王淼等[13]经过开展比表面积测定方法学研究，推荐使用75 ℃脱气2 h的参数进行前处理。但Lapham等[14]系统考察了23～110 ℃前处理温度对MgSt样品氮气吸脱附、结晶水、比表面积等方面的影响，发现前处理温度过高会导致MgSt的表面熔融，从而减少比表面积。另外，MgSt中的游离水、结晶水不同也可能导致比表面积数值变化。鉴于以上情况，本文从20～80 ℃的前处理温度范围内对MgSt进行全面的考察。

随着前处理温度的升高，MgSt的单点比表面积(见表2)与BET比表面积(见表3)逐渐减少，在50～70 ℃时比表面积出现较大幅度的下降，这可能与一结晶水的脱离有关系[14]。由表4可以看出，加热去除一结晶水可减少对BET法检测比表面积的干扰，相关系数与BET-C值的提高，使MgSt的比表面积测定更加准确。其中，USP 建议相关系数应大于0.997 5，文献报道BET-C值大于10的比表面积测定更符合BET理论。因此认为经60 ℃前处理的Ms-1、Ms-2、Ms-3，经70 ℃前处理的Ms-4检测的比表面积更能反映样品的真实情况。Ms-5经30～80 ℃前处理后相关系数和BET-C值表现均达标。结合表3和表4，MgSt的比表面积由大到小分别为： Ms-1≈Ms-2>Ms-3>Ms-5>Ms-4。单点比表面积及BET比表面积均体现同样的次序。

表2 硬脂酸镁的Ss(P/Po=0.30)

与润滑性能结果对比发现，除了Ms-5，比表面积越大的MgSt，其润滑性能越好。这说明比表面积在一般情况下可反映MgSt的润滑性能。

表3 硬脂酸镁的SBET(P/Po=0.05～0.30)

由于香精的成分及工艺复杂，部分样品如XJ-1、XJ-2、XJ-3的比表面积太小(见表5和表6)，超出仪器正常测定的范围，所以相关系数及C值均出现异常及波动(见表7)。对于XJ-4、XJ-5而言，提高前处理温度，其比表面积也随之增大，该趋势与MgSt相反，可能由于香精中的挥发性成分流失，从而引起比表面积增大。香精经不同的温度前处理时测得的比表面积由大到小分别为：XJ-5 > XJ-4 > XJ-2≈XJ-3≈XJ-1。结合图1可发现，比表面积越大的香精，其润滑性能越好。比表面积同处低水平的XJ-3，其润滑性能强于XJ-1和XJ-2。因此认为尚有其他因素影响香精的润滑性能。

2.3 粒度分布 由于润滑机制属于一种表面现象[15]，外混辅料的润滑性能经常与其粒径大小相关联，是必不可少的研究指标。一般情况下，小粒径颗粒倾向于聚集黏附在大颗粒上，形成较好的包裹，从而降低推片摩擦力。

本研究采取0.05～0.20 MPa的分散气压检测样品，避免样品质地不同造成未充分分数引起的误差。

不同分散压力下检测的粒径数据(见表8)表明，MgSt的粒度分布由大到小分别为：Ms-4>Ms-5>Ms-3>Ms-1>Ms-2。结果表明，除了Ms-5，粒径越小的MgSt，润滑性能越好。这说明粒径大小在一般情况下可反映MgSt的润滑性能。但Ms-5样品存在其特殊性，粒径不一定是决定其润滑性能的功能性指标。

表4 不同硬脂酸镁的BET方程相关系数及吸附相关常数C值对比

表5 香精的SS(P/Po=0.30)

表6 香精的SBET(P/Po=0.05～0.30)

表7 不同香精的BET相关系数及吸附相关常数C值对比

表8 硬脂酸镁的粒度分布

如表9所示，香精在不同分散气压下检测的粒度分布D50和D90由大到小分别为：XJ-1 > XJ-4 > XJ-3 > XJ-2 > XJ-5。D50和D90最小的XJ-5润滑性能最好，而D50和D90最大的XJ-1最差，其他样品的润滑性能并未表现出与D50和D90相关联的特性，与润滑性能的关联性较弱。香精D10由大到小分别为：XJ-1 > XJ-2≈XJ-3 > XJ-4 > XJ-5，香精D10越小润滑性能越好，关联性较强，说明香精D10是影响润滑性能的功能性指标。

MgSt和香精的粒度跨距未表现出润滑性能关联性。

2.4 密度及流动性指标 不同批次的MgSt和香精流动性(见表10)表现均较差，且未能反映其润滑性能。其中堆密度最大的Ms-4润滑性能也最差。Ms-5的堆密度明显小于其他样品，其突出的润滑性能很可能与此有关。在相同的混合强度下Ms-5更易均匀分布，从而表现出最佳的润滑性能。其他MgSt的堆密度处于同一水平，所以密度以外的指标对润滑性能具有更显著的影响：相比之下，Ms-3的比表面积小，粒径大，所以润滑性能差于Ms-1和Ms-2，后两者其他指标较接近，故润滑性能处于同一水平。这说明堆密度可显著地影响MgSt的润滑性能，堆密度越小反映越好的润滑性能。只有堆密度接近时，粒径大小及比表面积才是进一步区分润滑性能的因素。

XJ-3和XJ-5的堆密度明显小于其他样品，润滑性能较好。堆密度较大的XJ-1和XJ-4，润滑性能差异明显。故认为对于成分复杂的香精而言，堆密度不是影响其润滑性能的关键因素。

表9 香精的粒度分布

2.5 外观形态 通过显微镜观察(见图1)，Ms-1和Ms-2具有较多的不规则颗粒，粒径较小，团聚程度轻，所以在混合时有更好的表面附着。Ms-3和 Ms-4具有较大的片状颗粒和较严重的团聚，后者的粒径更大，这降低了总混时的表面附着程度。Ms-5团聚程度轻，呈现片状颗粒轻微聚集的结构，这造成其堆密度较小，更为蓬松，但总混时易于吸附和进一步地延展，故提高了润滑性能。

表10 硬脂酸镁和香精的密度和流动性对比

这解释了为何Ms-5比表面积小而润滑能力强：由于测定比表面积时采用的是氮气吸附法，而氮气对MgSt的吸附亲和力弱[15]，MgSt中的团聚(粒径较大)及轻微聚集结构(粒径较小)内部的表面积不易吸附氮气，造成比表面积偏小，故氮气法测得的Ms-3、Ms-4、Ms-5比表面积较小。不同于前两者的是，Ms-5聚集程度轻，在推片时其内部的面积可延展覆盖于片剂的表面，从而发挥其润滑作用。从另一个角度来说，由于氮气吸附法的局限性，造成Ms-5的比表面积检测数值低于其真实值。未来可考虑开发其他惰性气体以支持更精确的MgSt比表面积检测。显微镜下观察香精，发现XJ-1的粒径明显更大，呈不规则形状，其他香精样品呈卵圆形，不足以判断其与润滑表现的关联性，因此不对图像进行展示。

图1 不同MgSt在显微镜下的形态(×40)

2.6 热力学分析 MDSC[16-17]在传统DSC的基础上，叠加一个正弦变化的温度，采用Fourier转变，热流被分解为比热成分即可逆的热流，和动力学成分即不可逆的热流。相比于传统的DSC只能得到单一的信号，MDSC可将复杂转变分解为更容易理解的成分;提高检测微弱转变和熔融转变的灵敏度等[18]。而本研究中香精的组成成分复杂、MgSt有结晶水的干扰，采用MDSC可较准确地剖析其中的玻璃化转变、熔融等信息。

不同来源MgSt样品在90～100 ℃之间、100～120 ℃都出现两个吸热峰，当样品经过80 ℃干燥后，结晶水消失，仅在100～120 ℃出现吸热峰。可认为，90～100 ℃时，MgSt吸热脱去结晶水；100～120 ℃时，MgSt吸热熔融。根据Swaminathan等[19]的研究，带两个结晶水的MgSt润滑效果比带一个结晶水的MgSt好，但后者在氮气吸附法中测得的比表面积大于前者，这造成了MgSt测定数值的虚高[14]。此外，Ms-5的第一个吸热峰温度明显高于其余4个样品，反映其二结晶水含量分布比其余4个样品高，所以导致测得的比表面积数值较低，但润滑性能较好。其余4个样品的吸热峰位置接近，反映其内部结晶水分布情况接近，故氮气吸附法测得的比表面积可反映其润滑能力。

Zasypkin等[20]研究发现不同工艺下生产的香精具有玻璃化转变等热力学性质。相比于MgSt，不同的香精样品的差异性更加明显。经TGA确证，在MDSC的可逆热流中可发现，XJ-3和XJ-5分别在-10、20 ℃出现玻璃化转变，XJ-4和XJ-5分别在140、120 ℃出现熔融现象，而XJ-1和XJ-2在-50～200 ℃的可逆热流未出现明显的吸热现象。样品出现玻璃化转变之后，从玻璃态转变为橡胶态，其结构松弛，质地松软[21]，这可能导致XJ-3和XJ-5在混合时因易于变形更好地覆盖在颗粒表面，推片时在片剂与冲模壁间起缓冲作用，从而起到润滑作用。

《中国药典》2020年版(四部)<9601>药用辅料功能性指标指导原则中指明，流体薄膜润滑剂在压力下熔化并在颗粒和冲模间形成薄膜。检测范围内具有熔融峰的XJ-4和XJ-5可看作是流体薄膜润滑剂，在压片时较高的压力下，出现瞬时热量传递，一定程度上导致其接近熔融态，在压片及推片过程中更好地延展并减少颗粒中摩擦系数大的成分与冲模接触，因此通过降低μ以降低出片力，发挥润滑作用。由于XJ-5的熔点更低，因此润滑性能好于XJ-4。

通过热力学研究，认为在-50～150 ℃样品是否存在玻璃化转变温度及熔融峰，对于其润滑作用优劣有显著的影响。对于提高润滑性能而言，熔化的意义大于玻璃化转变，而无热力学现象的香精润滑性能表现不如前二者。在研发阶段选用此类香精，对于“涩冲”问题的改善事半功倍，提高产品的开发效率。此外，Carolina等[22]研究发现香精的玻璃化转变温度会随储存条件的不同而发生改变，在生产管理中应周期性对其热力学情况进行确认，避免造成整批颗粒的润滑性能下降，影响产品的关键质量属性。

3 讨论

本研究对不同品牌MgSt的性质进行测定，并与出片力结果对比发现：随堆密度的增加，MgSt的润滑能力呈下降趋势。当堆密度处于同一水平时，其他指标可以很好地区分润滑能力：比表面积对MgSt的润滑能力产生正面影响，粒径过大则降低了其润滑能力。通过显微镜下观察发现，比表面积小但润滑能力最好的Ms-5呈现不一样的结构：其轻微的团聚结构使氮气难以深入吸附至其内部。另外，MDSC对比反映Ms-5含有较少的一结晶水，而一结晶水的存在会干扰并提高比表面积。以上两方面造成氮气吸附法测定的Ms-5比表面积结果偏低。Ms-5蓬松的结构使其具有较小的堆密度，同时在激光粒度仪中表现出较大的粒度。在推片时，相对滑动的剪切力使颗粒与冲模壁之间的Ms-5充分延展，形成侧面吸附层，发挥了边界润滑的优势。团聚较为严重的Ms-3、Ms-4在混合时难以打散分布，推片时侧面保护层的形成不充分，所以表现出较差的润滑性能。小粒径的Ms-1和Ms-2由于不存在团聚现象，故可以测得最大的比表面积，在推片时形成的侧面保护层覆盖率不如Ms-5，故润滑性能低于Ms-5。

根据Sadek等[23]的研究，满足流动性及润滑性要求，处方中的润滑剂或助流剂所需的最小量可由以下公式推算：

(3)

其中，d是润滑剂/助流剂的粒径，D是颗粒的粒径，ρg是润滑剂/助流剂的密度，ρp是颗粒的密度。由于采用的是同一批颗粒，故仅考虑润滑剂的影响。Ms-5与Ms-1、Ms-2的粒径大小接近，而前者的振实密度约是后者的47%。所以对于Ms-5而言，满足润滑性要求的最小量较小，表现出优秀的润滑能力。

对于香精而言，比表面积和D10是影响润滑性能的功能性指标。堆密度、振实密度、显微形态等未表现出与润滑性能相关联的规律。经过MDSC和TGA联用检测发现：XJ-1和XJ-2在-50～200 ℃的可逆热流未出现明显的吸热现象；XJ-3在-10 ℃出现玻璃化转变；XJ-4在140 ℃出现熔融现象；XJ-5分别在20 ℃出现玻璃化转变，在120 ℃出现熔融现象。这反映热力学现象与润滑性能具有一定的关联性。Klinzing等[24]通过有限元法建立Drucker-Prager模型，并模拟胶囊型片剂在推片过程的发热现象，研究发现胶囊型异形片的侧面温度最高。这说明香精的热力学现象与其润滑作用有关。压片过程的瞬时放热以及片剂和冲模壁金属表面相对运动产生的摩擦力做功，根据前文提到的润滑机制②，使XJ-4、XJ-5发生某种程度的熔融，从而形成连续液化薄层，降低了摩擦系数。XJ-3由于在常温下即是橡胶态，具有一定的形变能力或流动性[29]，从而在出片时发挥缓冲作用，降低出片力，但润滑效果不如熔融液化机制的样品。这是因为液化薄层的摩擦系数μ可低至0.001，远低于边界润滑类型0.15～0.50的摩擦系数μ。

4 小结

通过对MgSt和香精为代表的外混辅料多种指标的检测及润滑机理的研究，发现比表面积较低、粒径大的外混辅料未必润滑性能不足。在评价辅料的功能性指标时，应当综合考量不同性质的影响，有针对性地建立评价体系。在生产管理中，可预先对MgSt和香精等外混辅料的关键物料属性进行周期性检测，防止质量波动的外混辅料导致片剂生产出现“涩冲”等问题。科学合理使用药用辅料，加强药用辅料的质量管理，对减少开发时间和降低生产成本，提高片剂的制造水平，持续生产出预期质量的片剂产品具有重要意义。