王 玺，刘子暖，丁熠璞，汪晶晶，张 威，杨俊杰，陈韵岱，单冬凯

1 解放军医学院，北京 100853；2 解放军总医院 心血管病医学部，北京 100048；3 南开大学医学院，天津 300071

脂蛋白(a)[lipoprotein(a)，Lp(a)] 在冠心病(coronary artery disease，CAD) 的发生、发展中扮演重要角色[1-2]。《中国成人血脂异常防治指南(2016)》指出，Lp(a) 是导致动脉粥样硬化的独立危险因素，评估Lp(a)有助于完善CAD 风险分层并进一步指导一级与二级预防策略[3]。然而目前Lp(a)与冠脉病变严重程度的相关性鲜有报道。冠脉计算机断层扫描血管成像(computed tomography angiography，CTA) 作为评估CAD 的一线无创影像学检查技术，被广泛应用于患者评估与随访。应用冠脉CTA 不仅可以实现对病变位置、斑块性质、狭窄程度、高危斑块特征的定性评估，还可以通过多种量化评分如冠脉节段受累评分(segment involvement score，SIS)、冠脉节段狭窄评分(segment stenosis score，SSS)、Leiden 评分等反映冠脉病变严重程度[4]。本研究拟应用基于冠脉CTA 的量化评分探讨Lp(a) 与冠脉病变严重程度的相关性。

资料与方法

1 资料 纳入2016年1 月 -2018年12 月，因疑似CAD 于解放军总医院第一医学中心心血管内科心脏介入中心行冠脉CTA 检查的住院患者195例，详细记录一般临床资料及检查、检验结果等。本研究经解放军总医院医学伦理委员会审批(S2020-255-01)。纳入标准：1)年龄18～ 75 岁；2)影像质量满足定性评估和量化评分；3)检查前或后1个月内的一般临床资料及实验室检验结果完整。排除标准：1)既往行血运重建治疗；2)影像存在严重伪影导致无法完成相应评估；3)因非冠脉原因行冠脉CTA 检查，如左心耳封堵术前评估等[5]；4)冠脉存在起源、走行和终止异常。

2 冠脉CTA 扫描方案 所有患者均在解放军总医院第一医学中心接受冠脉CTA 检查并在扫描前签署知情同意书。扫描设备为西门子第二代双源螺旋CT(Definition Flash，Siemens Healthcare，德国)，机架旋转速度为280 ms，探测器准直为2 mm×64 mm×0.6 mm。增强扫描方案根据患者心率情况，选择心电门控螺旋扫描、前瞻性心电门控或回顾性心电门控[6]。患者事先接受屏气训练并于扫描前3 min 舌下含服硝酸甘油片(0.5 mg，益民药业有限公司，北京)。扫描开始后采用团注追踪法经肘前静脉预置套管针由双筒高压注射器以4.5～ 5.0 mL/s 的速率注射碘对比剂[37 g(I)/100 mL，碘帕醇注射液，博莱科信谊药业有限公司，上海]。当升主动脉感兴趣区的CT 阈值达到预设的100 HU 时即触发扫描。

3 冠脉CTA 定性评估 冠脉CTA 定性评估所需影像序列为B26f 模式，层厚0.75 mm[7]。影像序列传输至西门子后处理工作站(MMWP2011A，Siemens Healthcare，德国)，由两名经验丰富的心内科医生独立评估，留存关键图像并由上级医生审核。根据相关指南将病变长度定义为局限性病变(＜1 cm)、节段性病变(1～ 3 cm)和弥漫性病变(＞3 cm)[8-9]。将斑块性质定义为钙化斑块、非钙化斑块和混合斑块。此外冠脉病变凡具备以下4个特征中的至少2个即定义为高危斑块：正性重构，点状钙化，低密度斑块，餐巾环征。对直径＞1.5 mm 的冠脉节段进行评估，在患者水平根据管腔直径狭窄率给出对应狭窄程度等级(coronary artery disease-reporting and data system，CADRADS)[10]：0 级，0，正常冠脉；1 级，1%～ 24%，轻微狭窄；2 级，25%～ 49%，轻度狭窄；3 级，50%～ 69%，中度狭窄；4 级，70%～ 99%，重度狭窄；5 级，100%，完全闭塞。阻塞性CAD 定义为管腔直径狭窄率超过50%，即CAD-RADS 等级达到3 级及以上[11]。

4 冠脉CTA 量化评分 本研究采用SIS、SSS及Leiden 评分对冠脉病变严重程度进行量化评分。SIS 仅计算冠脉受累节段总数，每节段受累计1 分，总分为0～ 16 分。SSS 则在冠脉受累节段的基础上，按照管腔狭窄程度分别对正常、轻度、中度、重度赋值0～ 3 分，总分为0～ 48 分[12]。Leiden 评分对病变位置、斑块性质与狭窄程度予以权重赋值，节段评分=位置权重×斑块权重×狭窄权重，Leiden 评分总分为各节段评分之和，总分越高代表冠脉病变越严重[4]。

5 Lp(a)检测 Lp(a)由解放军总医院第一医学中心生化检验科采用乳胶免疫比浊法统一进行检测[LP(a)测定试剂盒，利德曼生化股份有限公司，北京]，精密度变异系数＜10%，不同批号试剂间检测结果相对偏差＜10%。经查阅文献，东亚人群Lp(a)＞20 mg/dL 与远期斑块进展及心血管事件风险升高密切相关，故以此切点值对Lp(a)暴露水平进行分组[13]。

6 统计学分析 应用SPSS 21.0 统计软件进行分析。计量资料，正态者以表示，偏态者以Md(IQR)表示。计数资料以例数及百分比表示。正态计量资料采用独立样本t检验(含校正t检验)，偏态资料则使用Mann-WhitneyU检验。计数资料采用χ2检验或Fisher’s 精确检验。变量间相关性分析使用Pearson 相关性检验，由于人群中Lp(a)水平呈偏态分布，因此需对其进行Lg 函数转化。应用二元非条件logistic 回归分析模型进行多因素分析，判定阻塞性CAD 的独立危险因素，采用逐步前进法进行自变量的入选和剔除，设定α入选=0.05，α剔除=0.10。P＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

1 纳入患者临床资料 本研究共纳入195例患者，根据冠脉管腔狭窄程度将其分为阻塞性CAD 组(74例) 和非阻塞性CAD 组(121例)。阻塞性CAD 组患者平均年龄更高，合并高血压病、糖尿病以及接受阿司匹林和他汀类药物治疗的比例更高(P均＜0.05)。此外，阻塞性CAD 组平均血清葡萄糖和Lp(a) 水平均显著高于非阻塞性CAD 组(P均＜0.05)。而两组间其他主要血脂指标差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

2 纳入患者冠脉CTA 定性评估与量化评分 两组整体CAD-RADS 等级的分布差异有统计学意义(P＜0.05)。高Lp(a)组中阻塞性CAD 比例明显高于低Lp(a)组(P＜0.05)。高Lp(a)组中高危斑块的检出比例略高，但差异无统计学意义。关于冠脉CTA 量化评分，高Lp(a)组的SIS、SSS 与Leiden评分均明显高于低Lp(a)组(P＜0.05)。见表2。

表2 不同Lp(a)水平患者冠脉CTA 定性评估与量化评分比较Tab.2 Comparison of CCTA qualitative assessment and anatomical quantitative scores between different Lp(a) level groups

3 Lp(a)水平与冠脉CTA 量化评分的相关性经Lg 函数转换后，Lg-Lp(a) 水平与SIS(r=0.175，P=0.015)、SSS(r=0.172，P=0.016)、Leiden 评分(r=0.187，P=0.009)具有比较一致但较弱的正性相关关系。见图1。

图1 Lp(a)水平与冠脉CTA 量化评分的相关性分析Fig.1 Correlation analysis between Lp(a) and CCTA-based anatomical quantitative scores

4 阻塞性CAD 危险因素的logistic 回归分析 以阻塞性CAD 作为因变量建立二元非条件logistic回归分析模型，赋值：0=非阻塞性CAD，1=阻塞性CAD。将单因素分析中差异有统计学意义的变量作为自变量纳入模型，包括年龄、高血压病、糖尿病、血清葡萄糖和Lg-Lp(a)，并同时校正性别、高脂血症和低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)。多因素logistic回归分析采用逐步前进法，设定α入选=0.05，α剔除=0.10。结果显示，年龄(OR=1.048，95%CI：1.015～ 1.083，P=0.005)、血清葡萄糖(OR=1.461，95%CI：1.179～1.811，P=0.001)、Lg-Lp(a)(OR=2.407，95%CI：1.133～ 5.115，P=0.022)是阻塞性CAD 的独立危险因素。见表3。

表3 阻塞性CAD 的单因素及多因素logistic 回归分析Tab.3 Univariable and multivariable logistic regression analysis for factors associated with obstructive CAD

讨 论

Lp(a)作为CAD 非传统危险因素，近年来逐渐受到研究者的特别关注。Lp(a)是一种特殊的脂蛋白胆固醇，由低密度脂蛋白颗粒、载脂蛋白(a)共价连接而成。其导致动脉粥样硬化的机制也更加复杂：以Lp(a) 结合氧化磷脂为主的促炎症机制，以载脂蛋白(a)为主的促血栓形成机制和联合共同作用的促动脉粥样硬化机制[14]。目前研究发现，个体Lp(a) 水平主要受基因影响[15]，人群Lp(a)水平呈偏态分布[16]，且其受传统降脂药物影响甚微。充足证据表明，Lp(a)是独立于传统血脂危险因素之外的残余危险因素，在最新血脂管理指南中被推荐用于CAD 风险评估与风险重分层[17-18]。因此，长期暴露于较高水平Lp(a)后，冠脉血管床受累情况不容忽视。

冠脉CTA 作为目前用于临床评估冠脉病变的重要无创影像学检查技术[19]，在其基础上进行量化评分是客观反映冠脉血管床受累严重程度的便捷方法。目前基于冠脉CTA 的量化评分有多种，SIS、SSS、Leiden评分、Confirm评分、CT-SYNTAX评分等已被广泛应用于临床风险评估，在传统的定性评估基础上，实现了对冠脉血管床整体受累与斑块负荷的全面考量[20]。本研究发现Lp(a)水平与量化评分有较弱的正性相关关系，我们主要考虑CAD 发生、发展是多种危险因素共同作用的结果，Lp(a)仅作为其中危险因素之一参与相应进程而并不占据主导地位。既往研究曾对部分血清学指标与多血管床受累的相关性进行统计分析，也发现了类似结果，如C 反应蛋白(r=0.21，P＜0.01)、Lp(a)(r=0.25，P＜0.01) 与受累血管床数目表现出较弱的正性相关关系[21]。本研究选择SIS、SSS 与Leiden 评分，分别侧重冠脉受累节段数目、病变狭窄程度、对病变位置及性质予以权重赋值，均发现Lp(a)与冠脉病变严重程度有较为一致的弱相关关系，可以在一定程度上互相佐证。

本研究同时发现Lp(a)是阻塞性CAD 的独立危险因素。既往流行病学调查、Meta 分析、基因组学和临床研究的证据也均证实高Lp(a) 水平与CAD 的重要关联[22-23]。不同Lp(a) 暴露水平导致人群远期CAD 患病风险存在差异。一项涉及3 500 余人、中位随访长达8.5年的观察性队列研究显示，以50 mg/dL 为切点值，非裔(OR=1.69，95%CI：1.03～ 2.76)、高加索裔(OR=1.82，95%CI：1.15～ 2.88)、西班牙裔(OR=2.37，95%CI：1.17～4.78) CAD 患病风险明显升高；而在该切点值下，亚裔人群并未体现出明显的CAD 患病风险升高[24]。另有部分研究将Lp(a) 切点值设为30 mg/dL 或20 mg/dL[13,25]。本研究只初步对Lp(a) 与阻塞性CAD 的关系进行分析，并未进一步讨论切点值。而基于中国人群有关Lp(a)与CAD 患病风险的临床研究证据尚不充分，未来需要更大样本量的研究完善有关证据链条。

低密度脂蛋白胆固醇和非高密度脂蛋白胆固醇(non-high density lipoprotein cholesterol，non-HDL-C)是目前血脂管理的主要和次要干预靶点，本研究并未发现这两项指标在阻塞性CAD 组与非阻塞性CAD 组中的差异有统计学意义。我们考虑可能是由于阻塞性CAD 组中更高比例(75.7%vs33.1%，P＜0.001)的患者在进行冠脉CTA 检查前已接受他汀治疗。尽管他汀类药物能够为CAD 患者带来远期临床获益，但Lp(a) 受传统降脂药物影响甚微，甚至有研究报道应用他汀类药物后，患者Lp(a) 水平较基线平均升高约11%，甚至部分患者升高幅度达50%[26]。当CAD 患者接受他汀治疗将LDL-C 降至55 mg/dL 时，基线Lp(a)水平升高与远期心血管事件风险密切相关(HR=1.18，95%CI：1.03～ 1.34，P=0.02)，他汀治疗后Lp(a)水平升高则表现为有关残余危险因素(HR=1.27，95%CI：1.01～ 1.59，P=0.04)[27]。因此，在接受他汀治疗控制LDL-C 后，继发的Lp(a) 水平升高导致的冠脉血管床受累程度加重同样值得重视和进一步研究。

本研究存在以下局限性：1)作为单中心、回顾性研究，样本量较小，研究结果尚需在更大规模的临床研究中进行验证；2)冠脉CTA 主要适用于CAD 验前低、中危人群，故纳入患者无法反映人群全貌，可能因此带来一定偏倚。

综上所述，本研究发现随着Lp(a) 水平的升高，冠脉病变严重程度出现加重趋势，Lp(a)作为阻塞性CAD 的独立危险因素仍需进一步深入研究，以期为CAD 患者风险评估与临床管理提供有益指导。在传统血脂危险因素的基础上，进一步以Lp(a) 为依据进行风险重分层无疑对于改善CAD 患者远期预后具有重要的临床意义和卫生经济学价值。