徐哲， 沈树浩， 朴光明， 丁勇*

(1.南方医科大学 附属佛山医院 眼科中心， 广东 佛山 528000； 2.广东药科大学 附属第一医院 眼科， 广东 广州 510010； 3.暨南大学 附属第一医院 眼科， 广东 广州 510632)

新生血管性青光眼(neovascular glaucoma, NVG)属难治性青光眼，主要临床表现包括不可逆的视力丧失，顽固性高眼压和眼痛.其机制在于视网膜缺血缺氧促使血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)大量分泌，诱导虹膜表面、前房角及小梁网新生血管发生和增生，纤维血管膜牵拉收缩导致房角关闭，房水外流受阻引起眼压升高.多继发于糖尿病视网膜病变、视网膜分支静脉阻塞等[1-2].既往因缺乏有效的治疗办法，部分患者最终为解决痛苦不得不摘除眼球.近年来，抗VEGF类药物的临床应用给NVG的治疗带来了新希望.其原理是通过眼内注射抗VEGF药物促使房角新生血管退缩，为后续联合滤过或引流阀植入手术及全视网膜激光光凝创造条件，但不足之处是中长期新生血管复发、需要多次注射，晚期低眼压及眼球萎缩等[3-4].我们曾采用抗VEGF药物联合内窥镜辅助下睫状体激光光凝(endoscopic cyclophotocoagulation, ECP)治疗NVG，取得一定疗效[5]；而高强聚焦超声睫状体成形术(high-intensity focused ultrasound cyclo plasty, UCP)是近来兴起针对晚期、难治性青光眼的新术式[6-7]，我国研究者也有UCP临床应用的尝试，并对其有效性和安全性进行了初步探讨[8-9].本文以抗VEGF药物联合UCP对新生血管性青光眼的治疗效果进行临床观察，报告如下.

1 资料与方法

1.1 研究对象

搜集2017年10月至2020年12月期间在广东药科大学附属第一医院及暨南大学附属第一医院眼科确诊的NVG患者35例(36眼)入组观察.入组病例中，男性7例7眼，女性28例29眼，年龄12～81岁，平均(53.2±11.4)岁.其中，继发于糖尿病视网膜病变11例12眼，视网膜分支静脉阻塞18例18眼，视网膜脱离继发4例4眼(包括外伤性视网膜脱离伴增殖型玻璃体视网膜病变D级1例1眼，糖尿病视网膜病变继发牵拉性视网膜脱离行玻璃体切除联合硅油填充2例2眼，眼弓蛔虫病渗出性视网膜脱离1例1眼)，糖尿病视网膜病变继发NVG已行ECP术后眼压再次升高2例2眼.术前视力手动(11眼)至光感(25眼)，眼压27～59 mmHg，平均(34.1±9.7)mmHg.所有NVG患者治疗前均眼痛、头痛，房角镜检查或虹膜表面可见明显的新生血管，局部联合应用3种或以上降眼压药物仍无法有效控制眼压.本研究遵循赫尔辛基宣言，经广东药科大学附属第一医院伦理委员会批准(编号：2019062)，患者及其家属签署知情同意书.

1.2 试剂与仪器

雷珠单抗注射液(诺适得，诺华10 mg/mL，瑞士)，康柏西普眼用注射液(朗沐，成都康弘10 mg/mL，中国)，UCP仪器(法国EYE TECH CARE，EyeOP1®)，激光房水细胞闪辉仪(laser flare cell meter，LFCM，Kowa FC-2000，JAPAN)，超声生物显微镜(ultrasound biomicroscopy，UBM，天津索维)，裂隙灯(BM900，瑞士).

1.3 方法

(1)术前6 d，所有术眼均行玻璃体腔注射(硅油填充眼行前房)抗VEGF药物(雷珠单抗或康柏西普)0.05 mL.

(2)术眼球周麻醉；调整仪器连接锥以低真空负压吸引眼表中心固定眼球，将治疗探头插接连接锥，锥腔注入平衡液，双手握紧连接锥并通过脚踏开关启动传感器连续进行治疗.参数：作业频率21 MHz，激活区域6，声功率2.45 W，每次作用持续时间8 s，每次作用间隔时间为20 s[6，10].

(3)激光房水细胞闪辉仪测定房水闪辉光度值，用于评估UCP手术对BAB功能的影响.每眼测量5次，计算均数及标准差统计学分析.

1.4 手术后处理

术后局部滴妥布霉素地塞米松滴眼液(每天4次，1个月)，非甾体类普拉洛芬滴眼剂(每天3次，1个月)；术后眼压仍≥25 mmHg则加降眼压药物.随访期间趁屈光间质透明时立即行全视网膜激光光凝，对虹膜新生血管复发者再次行抗VEGF药物眼内注射.上述综合措施仍无法有效控制眼压者重复UCP治疗.

1.5 观察指标

手术前、后最佳矫正视力(best-corrected visual acuity， BCVA)，Godmann 压平眼压计测眼压，常规裂隙灯及房角镜检查，眼前段照相，房水闪辉光度值，睫状体体积，眼底检查，术后疼痛评分.观察时间点：术后第1天，第1周，第1、6、10个月.以通用数字评定量表(numerical rating scale，NRS)进行疼痛评价，0～10代表不同程度疼痛：无痛0，轻度疼痛(尚不影响睡眠)1～3，中度疼痛4～6，重度疼痛7～9，剧痛10.

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 UCP术后疼痛评价

术后第1天统计患者的疼痛评分并计算构成比(表1).UCP术后仅表现轻微疼痛.

表1 UCP术后第1天疼痛等级构成比Table 1 Composition ratio of pain grade at day 1 after UCP

2.2 UCP术后视力和眼压

与术前相比，10个月随访期间BCVA无明显升高或下降.术后眼压缓和下降，各不同时间点与术前差异有统计学意义(表2).

表2 UCP术后眼压Table 2 Postoperative intraocular pressure after UCP (mmHg)

2.3 UCP手术效果及新生血管消退情况

术后第1天，35例36眼虹膜及房角新生血管均有不同程度退缩，第1周31眼完全消失，但第6个月有4眼(眼弓蛔虫病继发视网膜脱离1眼，糖尿病视网膜病变1眼，视网膜分支静脉阻塞2眼)虹膜再次出现新生血管接受第2次抗VEGF治疗后新生血管完全消退.10个月随访期间27眼术后眼压控制稳定，9眼在第6个月时眼压再次升高，给予联合降眼压药物局部应用后，3眼降至25 mmHg以下，6眼仍大于25 mmHg再次接受UCP后眼压逐渐降至正常范围.

2.4 UCP术后LFCM检测结果

与术前相比，UCP术后房水闪辉值显著增加，尤其在术后第1天即达峰值(t值为46.335,P<0.01)；术后1周时迅速下降，至术后1月时与术前基线差异已无统计学意义(t值为1.836,P>0.05，表3).

表3 UCP术后房水闪辉值Table 3 Quantitative determination of aqueous flare and cells after UCP (pc·ms-1)

2.5 UCP术后睫状体体积的变化

与术前基线相比，随访期间睫状体呈皱缩趋势，术后1个月睫状体体积减小近5%，随后变化趋于稳定(表4).

表4 UCP术后睫状体体积Table 4 Ciliary body volume after UCP (mm3)

2.6 UCP术后并发症

主要包括结膜充血水肿(24眼，发生率66.7%)，前房积血(5眼，发生率13.9%)，前葡萄膜炎(13眼，发生率36.1%)，所有病例无眼内炎、持续性低眼压、脉络膜脱离、眼球萎缩等并发症.

3 讨论

NVG属于难治性青光眼，治疗棘手，患者饱受高眼压的痛苦，而且病情不断进展反复最终丧失视功能.NVG的治疗是一个系统性工程.首先，要从病因上预防新生血管发生；其次，对已形成的新生血管给予抗血管增生药物促使其退缩；第三，制定全面措施控制眼压，最大限度挽救视功能；第四，预防新生血管再度生成.本项研究即以保留残余视功能为目的，探讨相对安全、简便有效的针对晚期NVG的治疗方式.

(1)研究中抗VEGF药物使用的情况和目的：本研究所有NVG患者在接受手术前6 d，常规给予玻璃体腔或前房注射抗VEGF药物，促使房角和虹膜表面新生血管退缩，开放房角并减少后续手术操作引起的前房积血.我们观察融合蛋白类和单抗类生物制剂对此类新生血管退缩效果无显著差异.

(2)及时全视网膜激光光凝.NVG的主要控制目标在于降低视网膜和房水VEGF水平，促使新生血管消退，因此抗VEGF联合UCP后视网膜激光光凝仍是维持正常眼压的重要一环.本组病例在术后随访期间趁屈光间质透明时尽量补充全视网膜激光光凝，以改善视网膜缺血缺氧状态，减少因VEGF高分泌诱导虹膜新生血管复发.

(3)术后疼痛调查及并发性分析：术后1 d患者仅主诉轻度疼痛，推测原因在于操作有睫状体刺激、反应性水肿及致炎因子释放所致.并发症中，结膜充血水肿与连接锥接触操作有关，术后前房积血由于残余在房角深部的新生血管扩张破裂引起.

(4)本研究对象的视力改善效果轻微，原因在于所有入组患者均为NVG晚期患者，难以控制的长期高眼压导致入组时BCVA仅有手动或光感.但术后眼压与术前比较，UCP术后眼压大体呈递减型下降，幅度缓而温和，但中长期眼压仍有缓慢回升趋势，对于眼压再次升高者(≥21 mmHg)，为预防视功能进一步损伤要及时增加降眼压药物局部应用.新生血管复发或局部用药难以控制者仍需联合抗VEGF药物或进行二次UCP治疗，最终可以稳定控制眼压.观察组中有2例2眼ECP术后眼压再次升高的患者行UCP，眼压最终得到了有效控制.因此，抗VEGF联合UCP主要针对晚期NVG，以控制眼压为目的.

(5)ECP与UCP二者各有特点.ECP治疗难治性青光眼已经多年，临床安全性和有效性已广泛验证[11].Chen等[12]对68例68眼治疗后随访12.9个月，平均眼压下降34%(10.7 mmHg)，1年后90%眼压≤21 mmHg，或平均减少1种降眼压药物的使用.ECP术后睫状体组织病理改变主要表现为有色素的睫状上皮细胞和睫状体基质的蛋白质变性，细胞结构破坏，而非色素上皮细胞则保持结构完好[13]，因此其机制是破坏睫状体色素上皮抑制房水分泌，起效迅速[14].

与ECP不同，EyeOP1® UCP是由计算机控制的超声探头发出高强度聚焦超声波(high-intensity focused ultrasound technology，HIFU)，利用超声组织穿透性和能量沉积性，把能量精准聚焦在治疗区域(睫状体组织)，使焦域部位瞬时升温，通过热效应造成睫状体发生不可逆凝固，减少房水产生；另一方面，睫状体组织的效应改变增加葡萄膜巩膜外流通路，综合起来实现降低眼内压.研究中UCP术后第1天，血房水屏障功能受到影响，前房炎症反应活跃，随访期睫状体组织皱缩，睫状突表面积减少.病理学证实UCP 治疗区域睫状突上皮层缺失，不再产生房水[15].欧洲多中心临床研究证明，对于难治性青光眼UCP 是有效而安全的方法[16]，国内学者认为UCP优于传统睫状体冷凝术[17].

综上，UCP联合抗VEGF药物治疗NVG效果可靠，并发症少.尤其对于常规抗青光眼手术后，新生血管复发的NVG高眼压患者二次抗VEGF联合手术，安全性更高，患者耐受性和依从性更好.因此，可以把UCP 作为中晚期NVG患者控制眼压的优先备选方案.本初步研究尚有样本量偏少、缺乏UCP术后睫状体病理学动态变化等不足之处，这些还有待下一步深入研究.

作者贡献声明

徐哲：提出研究思路，设计实验，修改论文；沈树浩：广东药科大学附属一院病例搜集，观察指标记录，统计分析数据，撰写论文；朴光明：暨南大学附属一院病例搜集，观察指标记录及数据整理；丁勇：暨南大学附属一院病例搜集入组，实验督导.

利益冲突声明

本研究未受到企业、公司等第三方资助，不存在潜在利益冲突.