赵厚筠 ， 林德贵

(中国农业大学动物医学院 ， 北京 海淀 100193)

猫的淋巴瘤是起源于淋巴细胞或其前体的一类肿瘤，几乎可发生于全身任意组织，是猫最常见的恶性肿瘤之一，占造血系统肿瘤的50%～90%，而造血系统肿瘤约占猫所有肿瘤的1/3，以此估计猫淋巴瘤的发病率为44～200/100 000只；在已报道文献中，猫是淋巴瘤发生率最高的物种，并且猫淋巴瘤的总体发病率依旧在逐渐上升[1]。

1 致病因素

逆转录病毒的感染是目前最明确的致病因素，尤其是猫白血病病毒(Feline leukemia virus,FeLV)属于致瘤病毒亚科，可直接导致FeLV相关淋巴瘤发生，预后很差。据统计，FeLV阳性猫的患瘤相对风险可增加62倍[2]，且经FeLV暴露的多猫家庭中的FeLV阴性猫患淋巴瘤的风险最高也可增加40倍[3]。猫免疫缺陷病毒(Feline immunodeficiency virus,FIV)也可使患病相对风险增加5.6倍，而同时感染FIV和FeLV者患病风险可增加77倍[2]。与FeLV不同的是，目前研究认为FIV是通过影响免疫功能间接致瘤的[4]。

免疫抑制疗法也是可能的致病因素，12.6%的猫在经历肾脏移植、接受免疫抑制疗法后出现淋巴瘤[5]。炎性肠病和肠道黏膜细菌也被怀疑可能参与肠道淋巴瘤的发病机制[6-7]，但仍待进一步研究。同时，猫淋巴瘤被认为可能有基因遗传性，因为暹罗猫(及其近缘品种东方短毛猫)好发非FeLV相关的纵膈型淋巴瘤，预后较好[1]。至于环境因素，学者们主要怀疑二手烟会提高猫患淋巴瘤的风险，但目前仍有争议[8]。

2 分类、分级与分期

目前对于猫淋巴瘤的各种分类系统仍在寻求共识，分类标准有病因(如FeLV相关和非相关)、解剖位置、免疫表型和组织病理学分级等。

2.1 解剖学分型 一般是根据原发病灶组织分为纵膈型、消化道型、淋巴结型(多中心型)、单一结外型和白血病(白血病一般单独阐述，本文不做讨论)。如前所述的FeLV相关淋巴瘤多为纵膈型或淋巴结型，而FeLV感染率低的地区则最常见消化道型(最高可占50%～75%[9])。若有多种解剖型同发则称为混合型。

2.2 免疫表型和组织病理学分级 免疫表型的测定方法有流式细胞术、免疫组化染色、抗原受体重排PCR等；组织病理学分级则主要根据苏木精-伊红染色的结果判断生物学行为(即恶性程度)。目前，已通过大型的病例研究证实与预后有相关性的分类方法主要有以下3种：(1)参考美国国家癌症研究所工作分型(National cancer institute working formulation,NCI WF)依据组织病理学表现把猫淋巴瘤分为低、中、高3级以及18种类型；(2)依据世界卫生组织(WHO)发布的改良欧美淋巴瘤(Revised European-American lymphoma,REAL)标准，结合组织病理和免疫表型罗列出淋巴瘤的29种类型；(3)根据改良Kiel分级标准是结合细胞学结果和免疫表型，将猫淋巴瘤分为低级和高级[10]。总体来说，分级越高，临床表现越急性、越严重，预后也越差；反之亦然。

2.3 临床分期 临床分期是通过胸腹腔影像、周边淋巴结评估、骨髓采样等方法，来诊断肿瘤发展病程，以判断预后、指导治疗，并可用于研究同类型同期疾病的统计分析。

WHO曾在1980年发布了家畜肿瘤的临床分期标准[11]，其中包括淋巴瘤，且在犬多中心型淋巴瘤广泛使用；但因为猫淋巴瘤的结外型发生率高，因此通常使用独立的分期系统(表1)。然而完整评估预后仍需结合解剖型、免疫表型和组织病理学分级，单独使用分期系统对预测预后可能帮助较小。

表1 猫淋巴瘤分期[1,11]

3 临床表现和诊断

猫淋巴瘤的临床症状主要取决于解剖型和病程。非特异性的临床症状在大部分解剖型都可能出现，如精神食欲下降、体重减轻、病灶周边淋巴结肿大等；而不同的解剖学类型又可能出现与发病部位相关的临床症状。比如消化道型常出现非特异性的胃肠道症状，腹部触诊可能发现肠壁增厚或团块，及肝脾或肠系膜淋巴结肿大。下面简述常见解剖型的典型临床表现和诊断方法。

消化道型淋巴瘤是猫最常见的胃肠道肿瘤，好发于老年猫(平均10～13岁)，大部分为低分级(50%～80%)、FeLV阴性，病灶常为弥散性，最常发生在小肠[1,12]。胃部发生率虽较低，但淋巴瘤仍是猫胃部肿瘤首要的鉴别诊断[12]。消化道型淋巴瘤在超声检查常见肠壁弥散性增厚、失去正常分层或出现团块。对有团块的病例可进行经皮细针抽吸，有机会发现大量单一相的中大型淋巴细胞而获得初步诊断，少数情况下需要进行开腹探查或腹腔镜活检。但低分级消化道淋巴瘤超声通常仅见弥散性肠壁增厚，一般只从细胞学无法给出诊断依据，与炎性肠病亦难以区分，需要进行全肠道采样结合特殊染色或评估细胞免疫表型和同源性来确诊[6,9]。

纵膈型可能的临床表征有呼吸困难、浆液血性胸水甚至乳糜胸，触诊常见前部胸腔不可压缩，可通过拍摄胸腔X线片帮助判断是否有纵膈团块和胸水，再配合超声导引下对团块和胸水的细胞学检查，如果发现大量中大型的单一相淋巴细胞，即可确诊。如前所述，病患的年龄、品种、疫苗环境史、FeLV/FIV筛查也是重要的辅助诊断信息。

淋巴结型常见淋巴结肿大，并可能因不同位置的淋巴结肿大而出现不同的临床症状，如髂内淋巴结肿大可能会导致排便困难。诊断方法与犬多中心型淋巴瘤相似，即对肿大的淋巴结进行细针抽吸常可见大量单一相的大型淋巴细胞，并结合流式细胞术做免疫表型和同源性的确认。若细胞学无法确诊，则需要手术摘除淋巴结或采样，做组织病理学和免疫组化检查以确诊。另外需要注意与其他解剖型的淋巴结转移做鉴别诊断。

单一结外型中最常见的是鼻腔型淋巴瘤，常出现鼻分泌物、溢泪、打喷嚏、上呼吸道异音、呼吸困难及面部形变等。其次常见的是肾脏淋巴瘤常，表现为肾功能不全、多饮多尿、双侧肾脏肿大(>80%)，超声可见双肾不规则肿大伴随包膜下低回声性增厚，大部分是皮质弥漫性病变，可以通过经皮细针抽吸或粗针活检来确诊；大部分的肾型会与消化道型或淋巴结型并存，只有约25%仅局限于肾脏，有1/3的病例在超声下可见其他腹腔脏器被侵犯[1]。皮肤型淋巴瘤的病灶可能为独立或弥散性，表征不一，如红斑、脱毛、脱皮、结节、粟粒状皮炎、溃疡团块等，需要从最具代表性的部位进行真皮打孔活检(4～8 mm)以确诊；皮下型淋巴瘤以前常和皮肤型混淆，现在认为应明确区分，皮下型临床表现是坚硬、无痛的皮下结节。同时，皮肤型和皮下型都好发在疫苗注射区域，需要与猫注射部位肉瘤做鉴别[13]。

其他单一结外型都较罕见，其中神经系统和眼型淋巴瘤除原发外也常见于其他解剖型的转移，而咽喉气管型一般则局限于原发部位。

4 治疗和预后

针对不同解剖型的常用治疗方案的总结见表2，下文将简述主要的治疗方法。

4.1 化疗 淋巴瘤是对化疗反应最好的肿瘤之一，大多数的病例在开始化疗后生活质量会有所改善，并且猫淋巴瘤常为弥散型或多中心型，光靠手术或放疗很难控制，因此化疗是淋巴瘤的主要治疗手段，也可应用于术后辅助化疗或同步放化疗等其他方案。

常用化疗方案见表3，其中CHOP常用于美国，适用于犬猫中到高级淋巴瘤，此方案的标准从12～25周不等，表3仅列出目前临床较常用的15周 方案以供参考；COP则主要考虑CHOP中的多柔比星胃肠道副作用较大、对猫有较大肾毒性，故弃之不用，且COP同样可达到CHOP的缓解率以及病患生存期[19]，故同样受许多兽医青睐(尤其在欧洲)，缺点是维持期较长，同时也有其他报告称以CHOP为主体的方案有更长的反应期[14]；而 CLB是温和保守的方案，副作用小、可长期口服，若动物状况稳定可降低回诊频率，但效果相对较差，适用于低级别淋巴瘤；泼尼松龙单独口服的姑息治疗方案，在一定时间内可能可以缓解病患的临床症状，但一般认为不会延长患者的生存期。

表3 猫淋巴瘤常见化疗方案[1,15,19-22]

根据病患对化疗的反应或者为了配合畜主需求，可对化疗方案进行个性化调整，比如加用、换用药物，改变给药方式或用单药治疗(表3)。同时更多的化疗方案以及挽救疗法正在被研究，比如洛莫司汀-长春新碱-泼尼松龙-多柔比星联用(LOPH方案)对FeLV相关淋巴瘤有较好的效果[22]；而氮芥-长春新碱-美法仑-泼尼松龙联用(MOMP)、氮芥-长春新碱-丙卡巴肼-泼尼松龙联用(MOPP)以及洛莫司汀、甲氨蝶呤、阿糖胞苷联用等3种挽救方案也在小型研究中取得了比较好的救援效果[23-25]。

4.2 其他治疗 手术治疗基本只用于单一原发病灶(尤其尚未转移时)或局部控制。放疗可以用于局部病灶控制，尤其是鼻腔、神经系统等，或复发后无法再次手术的病灶，且由于淋巴细胞有潜在的放疗感受性，通常预期有较高的反应率。

同时，我们不能忽视对患瘤动物的支持治疗，尤其是消化道淋巴瘤需要关注热量摄入、营养状况、体重变化等，适当补充钴胺素。

5 展望

猫淋巴瘤作为猫最好发的肿瘤，研究价值高，最常见的低分级消化道淋巴瘤与人的胃肠道惰性T细胞淋巴组织增殖性疾病在组织病理学上有相似之处，具有作为动物模型的潜力[9]。

现阶段对猫淋巴瘤的研究，应从重视分子生物学和免疫学诊断工具开始，对病例进行规范的分类统计，同时加强地区和国际合作，从而更全面地探索猫淋巴瘤的全貌，开发其作为人类淋巴瘤研究模型的价值。