李玉柳，刘玉洁，张书锋，曹广海，魏 磊，刘钧菲，刘翠华

(郑州大学附属儿童医院，河南省儿童医院，郑州儿童医院肾脏风湿免疫科，郑州 450018)

肾病综合征(nephrotic syndrome)是儿科常见肾脏疾病之一，是由各种原因引起的肾小球滤过膜对血浆蛋白通透性增高，大量血浆蛋白自尿中丢失而导致的一组临床综合征，以大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症和水肿为主要临床特点。糖皮质激素是治疗肾病综合征的首选药物，但对激素耐药、频繁复发、激素依赖的肾病综合征患儿常需加用免疫抑制剂治疗。他克莫司是一种强效的免疫抑制剂，已逐步成为儿童肾病综合征首选的免疫抑制剂，但存在生物利用度个体差异较大、治疗窗窄的问题，故临床中需定期监测血药浓度。本研究通过分析本院近年来原发性肾病综合征应用他克莫司患儿的血药浓度监测情况及临床效果，为临床合理用药提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取本院2018年1月～2020年7月收治并应用他克莫司的原发性肾病综合征患儿52例作为研究对象。患儿的诊断均符合中华医学会儿科学分会肾脏病学组制定的肾病综合征的诊断标准[1]。纳入标准：临床资料完整且确诊为原发性肾病综合征的患儿。排除标准：紫癜性肾炎、狼疮性肾炎、乙肝病毒相关性肾炎、遗传性肾脏疾病等继发性肾病患儿。

1.2 研究方法

回顾性分析52例患儿的病历资料，记录年龄、性别、体重、他克莫司服药剂量及药物调整情况、血药浓度及其取样时间、联用药物，行肾穿刺活检术者记录病理类型。定期门诊随访观察记录应用他克莫司治疗前及治疗后4和8周的24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、尿素、肌酐、总胆固醇、甘油三酯指标变化。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料比较

52例患儿中，男性患儿36例、女性患儿16例；最小年龄为3岁，最大年龄为12岁，平均年龄(5.3±4.15)岁；激素依赖型肾病综合征38例，激素耐药型肾病综合征14例；单纯型肾病综合征34例，肾炎型肾病综合征18例；其中7例行肾脏病理检查，5例为微小病变，1例为系膜增生性肾小球肾炎，1例为局灶节段性肾小球硬化。52例患儿在研究期间均口服醋酸泼尼松片(华中药业股份有限公司，国药准字H42021526，5 mg)联合他克莫司胶囊(杭州中美华东制药有限公司，国药准字H20094027，0.5 mg)治疗，同期未应用其他免疫抑制剂。

2.2 首次血药浓度监测结果

52例患儿首次监测他克莫司的血药浓度谷浓度时，在合适的血药浓度范围(5～10 μg/L)内的患儿有22例(42.3%)，低于有效血药浓度(<5 μg/L)的患儿有22例(42.3%)，高于有效血药浓度(>10 μg/L)的患儿有8例(15.3%)。

2.3 调整他克莫司用药剂量后血药浓度情况

对于不符合目标血药浓度的病例，临床根据患儿实际情况采取了不同剂量调整方案，再次监测血药浓度。他克莫司血药浓度低于有效浓度的22例病例中，10例(45.5%)患儿未调整他克莫司用药剂量，再次监测血药浓度时仍偏低；4例(18.2%)患儿未调整剂量，再次监测时血药浓度达到合适的血药浓度范围；3例(13.6%)患儿增加0.025 mg/kg的他克莫司剂量，再次监测血药浓度时达到合适范围；1例(4.5%)患儿增加 0.05 mg/kg的他克莫司剂量，再次监测血药浓度时达到合适范围(见表1)。他克莫司血药浓度高于有效浓度的8例病例中，2例(25.0%)患儿未调整他克莫司用药剂量，再次监测血药浓度时仍偏高；3例(37.5%)患儿未调整他克莫司用药剂量，再次监测时血药浓度达到合适的血药浓度范围；1例患儿未调整他克莫司剂量，再次监测血药浓度低于正常；2例(25.0%)患儿减少0.025 mg/kg的他克莫司剂量，再次监测血药浓度时低于正常范围(见表2)。

表1 首次监测血药浓度<5 μg/L组调整给药方案后血药浓度分布情况 n(%)

表2 首次监测血药浓度>10 μg/L组调整给药方案后血药浓度分布情况 n(%)

2.4 患儿性别与血药浓度的关系

采用Mann-WhitneyU检验对不同性别首次他克莫司血药浓度进行分析，结果显示，男性与女性患儿的他克莫司血药浓度无统计学差异。见表3。

表3 患儿性别与首次测得他克莫司血药浓度的关系

2.5 患儿年龄与他克莫司给药剂量及血药浓度的关系

按照年龄分期将患儿分为4组：幼儿期(<3岁)、学龄前期(3～5岁)、学龄期(6～9岁)、青春期(≥10岁)，采用单因素方差分析对不同年龄组首次他克莫司血药浓度进行分析(见表4)，结果显示不同年龄组间他克莫司的血药浓度无统计学差异。采用Kruskal-WallisH检验对不同年龄组首次他克莫司给药剂量进行分析，结果显示与幼儿期相比，青春期儿童给药剂量减少，具有统计学差异(P<0.05)。

表4 不同年龄组首次他克莫司给药剂量及血药浓度

2.6 临床疗效

52例患儿经激素联合他克莫司治疗4和8周，血液及尿液生化指标均改善。其中治疗后4和8周，24 h 尿蛋白定量、总胆固醇水平低于治疗前，血清白蛋白水平高于治疗前，具有统计学差异(P<0.05)；治疗后8周，24 h尿蛋白定量、总胆固醇水平低于治疗后4周，血清白蛋白水平高于治疗后4周，具有统计学差异(P<0.05)。见表5。

表5 他克莫司治疗前后实验室指标变化

3 讨论

他克莫司是一种新型的强效免疫抑制剂。与环孢素相比，他克莫司具有更强的免疫抑制效应[2]，且不良反应更少，因而近年来越来越多地应用于临床[3]。但他克莫司生物利用度个体差异较大，治疗窗窄，在临床应用过程中需定期监测血药浓度。研究表明[4]，CYP3A5的基因多态性是引起个体对他克莫司治疗效果及不良反应不同的主要原因之一，因而治疗上需注意定期监测血药浓度，制定个体化用药方案。

本研究发现，大部分肾病综合征患儿首次监测他克莫司血药浓度时未达安全有效范围。当血药浓度偏低时，18.2%的患儿虽未调整他克莫司用药剂量，再次监测时血药浓度达到合适的血药浓度范围，这部分患儿多应用了五酯胶囊等能够增加血药浓度的药物；当他克莫司血药浓度偏高时，37.5%的患儿未调整他克莫司用药剂量，但再次监测时血药浓度达到合适的血药浓度范围；25.0%的患儿减少0.025 mg/kg的他克莫司剂量，再次监测血药浓度时低于正常范围。提示当他克莫司首次监测血药浓度低于有效浓度时，可先观察疾病转归。若疾病好转，可不增加他克莫司剂量，若疾病控制不佳，可联合应用五酯胶囊等能够增加血药浓度的药物，达到合适血药浓度的同时亦能降低药物的不良反应及减轻患者的经济负担。当首次血药浓度高于有效浓度时，若患者病情好转且无药物不良反应，可先不急于调整药物剂量，注意监测他克莫司血药浓度；若再次监测时血药浓度下降，可继续应用原有剂量。

本研究显示，男性和女性患儿的首次他克莫司血药浓度无统计学差异。但朱旭等[5]的研究发现，女性的标准化血药浓度低于男性，分析2项研究结果差异可能与研究对象年龄分布及样本量不同有关。肾病综合征患儿中，不同年龄组间首次他克莫司的血药浓度无统计学差异，但与幼儿期相比，青春期儿童给药剂量减少。即在相同的给药剂量下，幼儿期儿童的血药浓度偏低，说明年龄可能是影响他克莫司血药浓度的一个影响因素。近年来，临床发现CYP3A5酶是他克莫司药物代谢的关键酶[6]，研究发现其在儿童期表达水平高于成人，导致药物代谢速率高于成人，这可能是儿童期他克莫司给药剂量大于成人的原因之一[7]。提示在临床工作中，对于幼儿期儿童可以适当增加他克莫司药物剂量以达到理想的血药浓度。

他克莫司是一种钙调神经磷酸酶抑制剂，可抑制特异性T辅助细胞及B细胞生成和抗体形成，抑制白介素-2介导的T淋巴细胞增生[8-9]，并阻止已聚集的淋巴细胞对其他炎症细胞的吸引，最终达成免疫抑制，起到治疗肾小球疾病的目的。本研究结果显示52例患儿中，激素依赖型肾病综合征38例，激素耐药型肾病综合征14例，应用他克莫司后4周尿蛋白减少，血清白蛋白上升，血脂下降。提示他克莫司是治疗儿童难治性肾病综合征的有效药物，且短期内起效迅速。

综上所述，他克莫司治疗肾病综合征起效迅速，临床疗效良好，安全性较高，具有临床推广的价值。同时，在临床应用过程中需注意监测血药浓度，根据血药浓度调整治疗方案[10]。