陈琪 赵立东

1 中国人民解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科医学部，国家耳鼻咽喉疾病临床医学研究中心，解放军耳鼻咽喉研究所，聋病教育部重点实验室，聋病防治北京市重点实验室（北京 100853）

2 浙江中医药大学（杭州 310053）

“听神经病（Auditory Neuropathy，AN）”这一概念由Starr等[1]于1996年提出，其典型听力学表现为耳声发射（Otoacoustic Emissions，OAE）和/或耳蜗微音电位（Cochlear Microphonic，CM）引出，听性脑干反应（Auditory Brainstem Response，ABR）引不出或异常，心理物理学测试方面存在时域处理能力下降、噪声下言语识别困难以及言语识别率与纯音听阈不成比例下降的情况。最初特指听神经失同步化导致的疾病，后为涵盖该疾病的宽泛表现、预后及潜在病因，将听神经病这一概念进行扩大，将具有类似表现者均称为听神经病[2]。由于调查人群的差异，AN的患病率在普通人群中为1.2%-8.4%[3-5]，在永久性听力损失儿童人群中患病率大约为10%[2]。

目前，临床上对AN诊断已较为完善，但对于其听力学表现的解读仍存在不足，为加深临床对于AN相关听力学表现的理解，便于更好了解其所包含的机制，更准确发现听神经病患者，并给予早期的关注与精准治疗，为此本综述将对AN的常见听力学表现进行解读。

1 OAE，CM，ABR表现解读

目前，AN的临床诊断中，其中一个必要的听力学表现为OAE或CM两者至少引出一个。临床上常将两者作为评估外毛细胞（Outer Hair Cell，OHC）功能的手段，但实际上并不能将两者完全等同，CM反应的是基底膜被动运动相关的电事件，其80-85%来源于OHC，15-20%来源于内毛细胞；OAE反应的是OHC主动运动的机械事件，仅来源于OHC[6]。鉴于两者产生原理的差异，不同的AN患者存在不同的OAE和CM表现。AN患者OAE的通过率为40-60%[7,8]，CM则在多数情况下均能引出，有研究发现半数AN耳无法引出OAE仅能引出CM[9]。出现上述情况的原因可能为，OAE在信号采集过程受到中耳状态的影响；同时OHC受损时，失去主动放大能力造成OAE无法引出，而CM的组成中包含（Inner Hair Cell,IHC）所产生的信号，使得CM仍可记录到。一项针对AN确诊患者DPOAE减退现象的研究发现，80%的成年患者中存在DPOAE减弱，新生儿中这一数据为70%[10]，因此在临床进行AN诊断时，两项测试均需进行，以免遗漏造成误诊。

AN诊断的另一个必要条件为ABR严重异常或缺失，反应为听觉传导通路同步性的异常。ABR为远电场记录，波形的分化依赖神经的同步化水平，而AN为同步不良病，故表现为异常的各波。AN常见的致病部位包括突触前、突触、突触后以及听神经。

突触前、突触功能缺陷主要涉及otoferlin、VGluT3和Ca2+通道复合物相关基因。Otoferlin是IHC胞吐的Ca2+传感器，其可促进突触小泡与质膜的融合[11-14]，当OTOF基因突变时无法持续传递有效囊泡。VGluT3为囊泡谷氨酸转运载体3，缺乏VGluT3的IHC表现为正常的Ca2+内流和突触囊泡循环，但IHC合成的谷氨酸无法通过VGluT3进入囊泡，即没有谷氨酸传递至螺旋神经节神经元（SGNs），不存在声音诱发的听觉通路激活[15,16]；而突变引起VGluT3功能增加，会引起兴奋毒性突触损失[13]。小鼠研究显示，Ca2+v1.3介导Ca2+内流而干扰IHC活跃区刺激-分泌耦合[17,18]。上述部位的损伤，可表现为无法释放有效囊泡，囊泡释放失去与声音信息的相关性，囊泡循环障碍而释放不足导致失去声音信息的相关性等，这些表现都会导致SGNs无法获得足够或与声音信息相关的神经冲动。

听神经常见的病理学改变包括脱髓鞘、不完全髓鞘化、神经传导受损以及神经元缺失等，如OPA1基因突变[19]伴耳蜗SGN失活，而IHC、OHC功能正常，MPZ基因突变[20]引起持续脱髓鞘状态和跨神经的神经元丢失，以及PMP22基因突变[21]导致不完全髓鞘化、神经传导受损。ABR波形的记录原理是从杂乱的脑电波中提取与特定声刺激有一定相关性的生物电反应，鉴于临床上其多为远场记录的情况，故非常依赖神经纤维的同步化反应，以产生足够大的同步电反应来被记录到。当神经纤维出现失同步化时，彼此之间形成相互抵消、影响，无法形成足够明显的电反应来被记录到，此时可能需使用远超其真正阈值的强声，通过诱发更多听神经的活动，以达到可被记录的电位。

2 AN的听力图解读

文献报道的AN患者中，纯音测试结果从正常至极重度均可见，以轻中度听力损失为主，多表现为双耳对称性听力损失[22,23]。患者表现出不同程度听力损失，与其病理改变部位及损伤程度相关。例如Dallos等[24,25]认为OHC是低级的前置放大器，IHC是初级听觉神经元的感受器，具有65-70dB的动态范围，故OAE正常且MRI显示第八对颅神经正常，听力表现为仅有低频残留者，提示至少是IHC严重受损，并可能伴有突触和传入神经的顺行性丢失。听力图多为上升型，也可见平坦型及其他类型。有研究认为，低频听力损失可能与长神经轴突相较于短神经轴突更具脆弱性相关，长神经轴突分布于耳蜗顶端，用于接收低频的信息，其更易受损则出现低频听力损失更严重的现象[26]。

2kHz以下低频信息主要依靠特异性的神经冲动排放进行频率分析，2kHz以上高频信息的编码主要依赖部位编码机制进行频率分析，AN低频听力下降，提示患者可能是耳蜗神经有序排放机制受到损伤。耳蜗传导通路的任何损伤均可导致神经冲动的异常排放，不能进行有序的编码，进而听力图表现为低频下降[27]。

3 AN的言语识别率与纯音听力损失不成比例的严重下降

AN患者存在言语识别方面的障碍，常表现为与纯音听阈不符的更差的言语识别率，在背景噪声存在的情况下，识别能力下降更为明显。纯音测听本质为听觉敏感性的评估，其对于IHC、突触以及听神经的各自的生理状态无要求，只要它们共同产生的作用满足受试者可感知的阈值，即可被感知。言语识别过程涉及声音信息的时域、频域和强度等的分析，其最初编码和识别在耳蜗信号传入部位就已进行。IHC底部特异性听神经纤维进行的频率分析，IHC Ca2+通道的频率调谐功能，同侧橄榄耳蜗束传出神经的调节等[21]过程，在AN患者中可能有一个或几个过程存在不同程度的受损，使耳蜗对信息的初级编码能力下降，进入听觉中枢的信息也相应减少，导致言语识别能力相较于纯音听力不成比例下降的现象。考虑到听力图与言语识别之间的差别，根据听力图对进行助听器和人工耳蜗调试时需更加谨慎[28]。

Zeng等[29]进行的心理声学测试发现，AN患者依赖于时间线索的听觉感知被削弱，而依赖于强度线索的听觉感知被保留，提示AN患者言语识别方面的困难主要源于时域处理能力的损害。临床研究发现，AN患者在安静和噪声环境下言语识别能力差异较大，且噪声环境下言语识别能力更差[30]。结合之前研究，表明噪声下言语识别与时域精细结构处理能力有关，也提示精细结构感知障碍可能是AN患者噪声下言语识别较差的原因[31]。也有学者认为，如果人类谷氨酸兴奋毒性的表现与动物相似，存在选择性的SGNs丢失，即低自发放电率和高阈值的SGNs对兴奋毒性更敏感，而高自发放电率和低阈值的SGNs具有一定的抗性，这就可能出现仍保留正常的可听性，而在嘈杂环境下言语理解能力下降的现象[13]。根据Liberman和Guinan提出的抗噪声模型，中耳鼓室肌反射和橄榄耳蜗束反射对于噪声下听觉具有重要作用，结合AN患者出现镫骨肌反射引不出或阈值升高以及对侧白噪声抑制现象减弱或消失的现象，提示这两个反射均被破坏，这可能是其噪声下言语识别差的原因[21]。

4 婴幼儿AN确诊需同时检测OAE，CM及其I/O曲线

上文提及AN患者中OAE引出率远低于CM，且存在OAE结果减退的现象，因此在婴幼儿AN的诊断中，需同时进行OAE和CM的测试以提高准确度。

史伟等[32]对初步诊断为小儿听神经病的36例患儿进行了交替短声ABR诱发CM的研究，发现DPOAE能引出组，CM振幅与正常组相比无明显差异，CM的I/O函数曲线呈非线性特点；DPOAE未引出组，CM振幅明显下降，CM的I/O函数曲线非线性特点减弱。结合Brownell[33]提出的耳蜗水平的CM非线性特点是由OHC决定的，可推测当OAE引出、CM振幅正常（或增大）且CM的I/O函数曲线呈非线性时，提示OHC功能正常，病变部位可能在IHC、突触或突触后；当OAE未引出、CM振幅下降，同时CM的I/O函数曲线呈线性时，提示OHC功能异常或受损，此时CM主要来源于IHC，提示IHC功能正常，推测病变部位可能在突触间或突触后。OAE结果结合CM的I/O函数曲线在临床上有助于小儿AN的定位诊断。

5 AN耳蜗电图出现SP/AP（CAP）比值大于1的现象

耳蜗电图主要包含SP波和AP（CAP）波，SP是耳蜗内不同非线性机制的多种成分反应的总和，是耳蜗毛细胞的感受器电位，可反应突触前状态；CAP是数以千计的单个听神经纤维产生动作电位的总和，可反应突触后状态。

AN患者的SP/AP具有一定的特征性。Stuermer等[34]通过对AN和感音神经性听力损失（SNHL）患者经鼓膜耳蜗电图的回顾性分析，发现SNHL儿童的CAP/SP比值是AN儿童的3倍，提出可将CAP/SP比值作为AN和SNHL鉴别诊断的方法，当比值小于1时为AN，反之则为SNHL。其研究还发现AN患者的CM和SP阈值显著低于CAP阈值，同时与相同CAP阈值的SNHL患者相比，其CM和SP阈值也更低，这与它们所对应的生理情况一致，AN患者常保留较好的毛细胞功能，而突触后神经失同步化，故CM和SP阈值相较于CAP更低，而SNHL患者毛细胞和/或听神经受损，表现为一致性。Lu等[21,35]也对AN的-SP/CAP复合波进行了观察，发现AN患者CAP/-SP小于1，同时SP的绝对值也比正常组高，认为出现上述情况的原因是由于AN患者耳蜗传入神经部分非同步化成分可能加到了来自IHC的-SP之列，出现-SP绝对值的升高的现象。兰兰等[36]将AN患者与健听人群的SP、AP振幅比和面积比进行比较，发现AN患者的振幅比和面积比值均增高，此差异源于AN患者AP振幅异常降低或消失，可能是神经纤维的失同步性所致。

6 听性稳态反应（Auditory Steady State Re‐sponse，ASSR）临床应用解读

ASSR是由连续的或稳态的声信号刺激听觉系统诱发的反应频谱同刺激声信号频率及其谐波相一致的诱发电位，是一种周期性的反应[21]。临床上希望将ASSR作为ABR的替代方法，但AN患者中ASSR与纯音听阈的相关性，各项研究结果并不一致，部分研究未能发现纯音听阈与ASSR阈值之间存在显著相关性[37,38]，而另一些研究则表明，ASSR可作为AN患儿行为阈值的有价值的客观指标[39-41]。虽然在AN患者中ASSR与行为听阈的相关性无法验证，但相较于ABR的无法引出，其可在高调制频率下（如90Hz）引出，出现上述情况的可能原因是ASSR的产生除低位脑干外，整个听神经系统也参与其中，同时ASSR是基于频率分析而获得的，只要听觉系统产生与刺激声调制频率相位锁定的反应即可记录，上述条件相结合使得ASSR可被引出。而ABR涉及时域变化，波形的分化需要神经纤维的同步化反应，结合AN主要异常为神经的失同步化，故临床上无法引出ABR[42]。

7 小结

综上所述，耳蜗传入通路病变是引起AN的原因。耳蜗是进行言语分辨的最初阶段，其传入通路的编码不良，会导致后续一系列的问题。对听神经病听力学表现的解读，归根结底是从听神经病的可能病变部位以及听力学测试的原理进行分析。将听力学测试的原理和其所反应的生理过程与听神经病的病变部位，主要包含IHC囊泡的合成、分泌、循环，神经递质谷氨酸的合成、释放、识别、循环，带状突触上受体对神经递质的识别并产生兴奋，无髓鞘和有髓鞘神经元的兴奋传导过程相结合，就可以达到解释出现该种听力学表现的可能原因。对AN机制的深入研究和解读，对于AN的精准治疗提供理论和实践的依据。

致谢：本综述是在李兴启教授悉心指导下写作，在此衷心感谢李兴启教授的指导与帮助。