张柏雯 戴晓红 刘婷 匡炳霖 邹伟

2020年国际疼痛研究协会将疼痛定义为由组织损伤等原因使机体产生一种不适的感觉和(或)不愉快的情感。慢性疼痛为超过一般正常治疗时间，持续或者反复发作超过3个月的疼痛，可能与中枢神经系统的病理生理变化相关，并且可产生情绪、心理和社会因素之间复杂的相互作用，影响机体的身心健康，促使机体的一些正常功能恶化。患有慢性疼痛的患者可能会有情绪障碍、睡眠障碍和社交互动受损[1]。针刺治疗在改善疼痛及其伴发症方面常取得满意疗效。本文总结了近5年针刺治疗慢性疼痛的概况，介绍针刺影响疼痛传导路径与中枢、周围调控机制，以及炎症因子、血管调节因子、凋亡因子、自噬因子等在针刺作用下的镇痛调节机制。

1 针刺基于神经传导通路治疗疼痛

外周痛觉信号常通过突触从脊髓背角传导到中枢神经系统，从而使机体产生疼痛感觉[2]。临床多用镇痛药物进行干预治疗以减轻患者疼痛症状，而药物治疗的作用机制可能是通过改变中枢内与疼痛相关脑叶的电活动从而发挥作用[3]。针刺治疗疼痛主要依靠在病理状态下激发机体的双向调节作用。针刺对穴位的刺激不仅可通过周围神经纤维信号的传导改变中枢调控机能，还可通过直接刺激大脑头部皮质投影区激发中枢调节机制，并将镇痛信号下传至周围神经，共同作用激发自愈机制，改善疼痛症状[4]。

1.1 针刺影响中枢神经调控

沈巍等[5]研究了颈型颈椎病患者关于疼痛和情绪调控之间的关系，发现疼痛可能导致多个脑区的异常激活和脑功能连接的改变。持续的慢性疼痛不但可以激活疼痛中枢，还能够激活认知和情感脑区，使疼痛与中枢调控感知觉的辨认、认知和情绪相关。此外，针刺能通过改变脑叶之间的联系缓解疼痛症状。针刺刺激穴位时的感觉传导路径与疼痛的感觉路径相似，刺激区的周围神经将感觉信号传至脊髓后角，在髓内继续沿着传导痛温觉的腹外侧索向上传到大脑皮质。有研究能佐证上述观点[6-7]，He等对患者给予针刺刺激，其颅内各脑叶之间会产生一定的反应，据此可以认为脑叶功能区可能存在一定的联系，从而对疾病起到中枢调节作用。

陆熹等[8]在研究中发现前额叶在非药物治疗的止痛中有重要作用。前额叶主要通过两个环路来缓解疼痛的症状，分别为前扣带回皮质—额叶—导水管周围灰质环路以及额叶—导水管周围灰质环路，它们分别与激活内源性阿片肽系统、改善疼痛引起的负面情绪和分散疼痛注意力的镇痛机制相关。

闫丽萍等[11]对坐骨神经分支损伤的大鼠进行电针治疗，穴位选取大鼠损伤侧委中与环跳两穴，每日治疗30分钟，连续治疗7天。经放射免疫分析法及蛋白免疫印迹法测定，电针组环磷酸腺苷(cAMP)含量和蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)，蛋白激酶A磷酸化(p-PKA)以及cAMP反应元件结合蛋白(cAMP response element binding protein，CREB)的表达都较模型组降低，说明经电针治疗的坐骨神经痛大鼠脊髓中cAMP-PKA- CREB通路功能下调，这能改善大鼠脊髓背角神经元的敏化，从而减轻疼痛症状。

上述研究可见，针刺能调节中枢神经系统电活动，改变由疼痛引起的颅内各脑叶神经元电活动、灰质环路以及皮质功能区相互作用的联系，还能改变中枢系统内某些通路因子的蛋白表达从而改善疼痛症状，起到一定的中枢镇痛调控作用。因此，进一步确定不同疾病中缓解疼痛的重要穴位以及探究应用头针是否能够直接加强镇痛疗效对患者预后以及非药物治疗手段有重要意义。

1.2 针刺影响周围神经及调控

针刺对周围神经也产生一定的影响，其对治疗内脏疼痛也有一定作用[12]。针刺能调节背根神经节、脊髓背角、孤束核、丘脑和大脑皮层等中枢结构神经元的活动情况以及5-羟色胺、中枢阿片肽、去甲肾上腺素、乙酰胆碱等中枢神经和周围神经的递质，从而缓解疼痛症状。有研究表明[13]针灸治疗可以缓解神经损伤引起的疼痛，并可改善感觉和运动功能。此外针刺刺激可以通过减少神经纤维脱髓鞘，抑制神经细胞凋亡，上调髓鞘碱性蛋白、Slit-1蛋白和基因等表达来促进神经修复，还能够增加雪旺氏细胞的增殖和分化以及释放各种类型的神经营养因子，起到改善神经再生微环境的作用。

瞬态电压感受器阳离子通道香草酸受体亚型1(transient voltage receptor cation channel vanilloid receptor subtype 1，TRPV1)分布于脊髓背根神经节的痛觉神经和脊髓背角中，其神经元可感受外界有害刺激并将信息上传到脊髓背角和三叉神经脊束核。在炎症痛症和神经源性痛症中释放的介质可通过TRPV1致敏而产生疼痛。刺激双侧足三里后疼痛缓解，此时可发现脊髓中TRPV1水平皆显著减少，这表明针刺能下调TRPV1的过度表达或含量来缓解痛症[14]。

Shen等[15]在研究大鼠关节炎引起的疼痛时发现，急性炎症会引起大鼠双侧热痛觉过敏和同侧触觉异常性疼痛，而针刺可改变其周围感觉神经系统的eATP代谢以及双侧神经节和坐骨神经中的三磷酸核苷二磷酸水解酶2和3，从而达到镇痛的作用。

Yang等[16]在研究电针治疗膝骨关节炎大鼠时，发现电针会降低大鼠脊髓背角和背根神经节中前列腺素E2、降钙素基因相关肽和P物质的水平，大鼠脚爪退缩潜伏期和机械疼痛阈值明显升高，提示电针可以减轻大鼠的脊髓痛觉过敏现象。Jiang等[17]应用电针干预观察吗啡耐药的骨癌痛大鼠时发现，电针后三里(膝关节外侧缘，腓骨小头下方5 mm处)及跟端(外踝与跟腱之间的凹陷处)两穴可下调骨癌大鼠第4-6腰椎脊髓背角中磷酸化磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylin-ositol-3-kinase，p-PI3K)、磷酸化蛋白激酶B(Phospho- Protein Kinase B，p-Akt)、磷酸化c-Jun NH2-末端激酶1/2(phosphorylated c-Jun N-terminal kinase 1/2，p-JNK1/2)和β-抑制蛋白2(β-arrestin 2)的蛋白表达，从而减缓吗啡耐受性的发展，说明电针能够通过抑制PI3K/Akt/JNK1/2表达减轻吗啡耐药程度并发挥镇痛作用。

针刺对周围神经损伤引起的疼痛有缓解作用，能提高周围神经病变部位疼痛阈值，减轻痛觉过敏，还可以促进周围神经组织中多种神经递质、镇痛物质、抗炎因子、神经生长因子等的释放，改变多种分子通路蛋白的表达，从而减轻周围神经的一系列病理损伤如脱髓鞘、神经元变性、轴索变性等导致的神经疼痛。针刺作用后分子与多种通路之间的相互作用关系是后续研究的重点方向，能为今后临床药物研究及靶向治疗提供思路。

2 针刺基于炎症因子治疗疼痛

有研究认为减少炎症因子生成是针刺镇痛的主要调节机制[18]。炎症因子如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)和白细胞介素(interleukin，IL)-6可以与细胞膜上的钠钙通道相互作用，迅速增加神经元的兴奋性，导致疼痛。除此之外，炎症因子还可以通过自分泌和旁分泌方式相互协同促进致痛物质释放。而IL-10除可抑制促炎细胞因子外，还能促进其他抗炎因子的产生，阻止细胞因子级联反应而发挥镇痛作用。miR-223-3p可以抑制炎性小体的活性从而调节炎症因子。ZOU等[19]在应用电针治疗带状疱疹时发现，针刺后加用电针能够增加miR-223-3p的表达，抑制神经细胞自噬，减少促炎因子TNF-α和IL-6的表达，并增强抗炎因子IL-10的活性，从而起到缓解患者疼痛的作用，说明针刺能通过调节炎症因子改善疼痛症状。

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TIAN等[20]在研究中风后疼痛时发现其与新皮层和海马的病理变化密切相关，应用低频电针可以显著减少脑组织损伤和血肿大小，除此之外还可以抑制神经元的凋亡，保护神经元。而高频电针对星形胶质细胞异常激活起抑制作用，可以使环氧合酶-2、β-连环蛋白和神经激肽受体1的表达下调，从而减轻炎症反应并产生强大的镇痛作用。

有研究表明，趋化因子与炎性疼痛密切相关，可以调节包括神经、背根神经节、脊髓和大脑等不同部位的炎性疼痛。HONG等[21]通过针刺足三里观察大鼠炎性痛症状的改善情况，发现针刺可以增加趋化因子CXC型趋化因子配体1(CXC-motif chemokine ligand 1，CXCL1)，并通过外周阿片样物质途径介导对炎性疼痛起到一定的镇痛作用。

小胶质细胞的激活可致神经病理性疼痛产生和持续。嘌呤能离子通道型受体7(purinergic ligand-gated ion channel 7 receptor，P2X7R)是一种表达在小胶质细胞上的嘌呤能受体，其过度表达可导致小胶质细胞活化，并与疼痛传递、神经敏化、神经元激活和神经炎症均有一定关系。WU等[22]应用电针足三里和昆仑穴观察大鼠神经痛改善情况，发现电针可以抑制P2X7R的表达，减少树突棘/突触的异常重建和炎症，从而改善神经病理性疼痛。

炎性因子能加重疼痛程度，电针或者针刺干预能抑制炎性小体活性，减少组织中小胶质细胞活化以及促炎因子生成，由此推测减少炎性因子相关通路蛋白的表达等对缓解疼痛也有积极影响，探求调节炎性因子的敏感穴位及也是针刺研究的一个方向。

3 针刺基于血管调节因子治疗疼痛

XIE等[23]观察慢性压缩损伤大鼠，发现miR-183能抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白/血管内皮生长因子信号靶点从而抑制神经性疼痛的发生，因而可以认为血管调节因子在镇痛中也有一定的作用。针刺可以加快局部血液循环及代谢能力，促进炎症的吸收，从而提高机体对疼痛的耐受性[24]。

WU等[25]在研究电针治疗神经病理性疼痛的作用机制时观察到电针对脊神经损伤大鼠行为学、脊髓背角组织形态学及脊髓血管生成素-1(angiopoietin-1，Angpt-1)表达产生一定的影响，发现电针可以上调Angpt-1的表达促进脊神经损伤大鼠神经功能的恢复，证实了Angpt-1除对改善循环有一定作用外，对修复神经也有一定的作用。

血管内皮损伤为颈椎病疼痛的一个重要原因，椎—基底动脉供血不足以及血管内一氧化氮活性降低、内皮素(endothelin，ET)分泌过高，均能加剧神经根型颈椎患者不适症状。ET的增多还能使血管发生强烈收缩，阻断血流进而加重颈部缺血症状，导致神经失养，进一步加重颈椎病。朱海军等[26]使用针药并用联合治疗颈椎病，发现治疗后同单用理筋整复手法治疗组患者比较，除炎性因子、TNF-α、降钙素基因相关肽、血管内ET-1释放降低外，一氧化氮合成增加，表明除炎性因子能改善疼痛症状，调节血管内ET和一氧化氮平衡也可能是改善疾病的一种重要机制。

吴民民等[27]将60例风热型三叉神经痛患者分为圆利针深刺下关穴配合梅花针叩刺穴位治疗组及普通针刺观察组，每组各30人，4周后对比两种方法的治疗效果。患者主观评分得出治疗组症状缓解情况较观察组更好，实验室检查得出血清IL-6、TNF-α、血管活性肠肽降低，β-内啡肽水平升高，说明这种新的治疗方法能明显改善风热型三叉神经痛患者症状，减少其炎性因子释放，改善血液流速，增加神经递质对疼痛的抑制，从而起到镇痛的作用。

综上，血管调节因子同样为镇痛发挥重要的调节作用。“不通则痛，不荣则痛”亦强调了血液流通、供血充足与疼痛产生的密切联系。血管调节因子从分子层面调节相关通路蛋白在血液或血管内皮中的表达，对血管的舒缩活动、血液的流动速度等均有一定的影响，从而改善周围神经的营养代谢，促进神经修复，改善疼痛症状。

4 针刺基于凋亡因子治疗疼痛

ZHOU等[28]根据文献研究以及实验验证得出米诺环素可治疗慢性疼痛，在大鼠脊髓损伤模型中可以观察到应用米诺环素24小时后能显著减少脊髓损伤大鼠TUNEL阳性细胞数量和半胱氨酸蛋白酶-3活性。此外，米诺环素还能减少吗啡耐受大鼠TUNEL阳性细胞的数量，增加Bcl-2和HSP7表达，因此可以认为减少细胞凋亡可能产生镇痛作用。

TIAN等[20]的实验中发现电针有助于脊髓损伤的神经功能恢复，可抑制神经元凋亡和减轻神经病理性疼痛。研究采用Basso、Beattie、Bresnahan(BBB)评分法、甲酰紫染色观察病灶体积、TUNEL染色观察神经元凋亡，结果发现电针后促凋亡蛋白cleaved-caspase-3、cleaved-caspase-9和cleaved-PARP表达下调，抗凋亡蛋白Bcl-2表达上调，并有大量microRNA表达发生改变。由此可以推断在脊髓损伤恢复的过程中，电针可能通过减少凋亡与改善疼痛存在一定的关系。LIU等[7]亦能证实上述观点，他们将SD大鼠造成脊髓损伤模型，并对脊中和至阳两穴针刺后加以60 Hz疏密波电针刺激，经行为学检测和病灶体积评估发现电针能够减轻脊髓损伤大鼠病理状态，缓解大鼠疼痛，减小病理面积。经蛋白免疫印迹法、免疫荧光染色以及TUNEL检查结果发现与假手术组和模型组相比，电针治疗组能减少细胞凋亡。以上研究均提示在脊髓损伤这一疾病中，抑制神经细胞凋亡对缓解疼痛具有重要意义。

ZOU等[19]用树脂毒素将SD大鼠建立带状疱疹后遗神经痛模型，并通过电针干预观察其疗效，发现针刺能够抑制自噬，并能在一定程度上减少细胞凋亡[29]，从而缓解带状疱疹后遗神经性疼痛症状。

上述观点提示电针或针刺均能通过抑制细胞凋亡改善患者疼痛症状，然细胞凋亡针对不同病因引起的疼痛，其确切机制还需进一步探索。探究不同针刺手法下细胞凋亡的情况以及针刺手法与电针作用下细胞凋亡的表达差异是进一步实验的新思路，是针刺治疗疼痛机制的后续研究方向。

5 针刺基于自噬因子治疗疼痛

LIU等[30]认为自噬与神经性疼痛有一定的相关性，促进自噬有利于减轻神经性疼痛，然而在小胶质细胞的自噬研究中却得到与上述结论相反的结果。由此可以认为神经性疼痛与自噬存在一定的相关性，然而具体的机制还有待于进一步研究。

Wnt-3a能显著激活神经元自噬活性并抑制神经细胞的凋亡，促进轴突再生，减少脊髓前角运动神经元的丢失，促进脊髓损伤组织的修复，减轻疼痛症状，通过Wnt/β-catenin信号通路改善神经元存活、促进轴突传导和缓解神经病理性疼痛[31]。WANG等[32]对脊髓损伤大鼠大椎和命门两穴针刺并加以电针，这种治疗方法调节了体内Wnt-β-catenin信号通路相关因子表达，缓解了脊髓损伤大鼠疼痛症状。

陈舒等[33]将大鼠造模为颈椎病后分为模型对照组、夹脊穴针刺组以及夹脊穴电针组，观察治疗后自噬相关因子微管相关轻链蛋白3(microtubule-associated protein 1A/1B-light chain 3，LC3)、Beclin-1变化。结果发现针刺干预后大鼠的痛阈、自噬相关蛋白(LC3、Beclin-1)表达明显升高，自噬小体显著增加，提示在治疗神经根型颈椎病时，增加细胞自噬能作为治疗此类疾病的一种有效途径。

黄霞等[34]的实验也对上述结论提供了佐证，他们发现对神经根型颈椎病大鼠施以电针颈夹脊穴可调节ERK信号通路，增加神经细胞自噬并抑制凋亡，从而发挥镇痛作用。

ZHENG等[35]用电针治疗中风后疼痛患者，却发现这种方法能降低β-连环蛋白/环氧合酶-2蛋白表达，抑制海马自噬，缓解疼痛症状。

根据上述研究可知，对不同的组织或不同的疾病引起的神经性疼痛症状，普遍存在上调自噬相关因子可缓解疼痛的现象。电针能增加神经性疼痛区域自噬相关因子的释放，增加与自噬相关通路蛋白的表达，从而加强神经元自噬作用，缓解病变区疼痛症状。

6 讨论

针刺治疗疾病的优势不断凸显，针刺治疗痛症在临床中有时可产生立竿见影的效果。基于ZHEN等的研究[36]，在慢性疼痛性疾病之中，颈肩背部的疼痛、骨关节炎性疼痛以及慢性头痛是针刺治疗的优势病种。然而针刺治疗疼痛涉及的疾病种类不拘于此，除文中主要提到的神经痛、癌痛、炎性疼痛之外，针刺对于外伤引起的疼痛如钝性胸部创伤[37]也有一定的治疗作用。

对患者进行电针或手针干预，能抑制炎性物质和凋亡发生、增加病变细胞的自噬功能，并调节组织周围血管因子的表达，增加血液流速。在多数情况下，以上生物学效应之间会产生交互作用，如神经递质(如谷氨酸、阿片、γ-氨基丁酸、去甲肾上腺素和5-羟色胺)、炎性细胞因子和趋化因子的串扰，抑制了神经胶质塑化介导的中枢敏化，起到镇痛作用[38]。然而，对于不同性质的疼痛，分子之间的相互作用也会不同。如嘌呤能受体P2X配体门控离子通道3(Purinergic receptor P2X ligand gated ion channel 3，P2X3)和TRPV1在炎性疼痛模型中彼此具有抑制作用，而在神经性疼痛模型中，P2X3可促进TRPV1的功能，而TRPV1却具有抑制P2X3的作用[39]。

针刺对于机体一般无副作用，并且其不良事件发生率低于阿片类镇痛药和抗炎药物。在针刺镇痛的过程中也有很多问题值得进一步探究。不同类型的疼痛模型、不同的针灸方法、选取治疗穴位的差别、行针的转数和不同的刺激参数均会导致机体产生不同的因子效应。因此，针刺的临床疗效还需进一步验证，根据不同性质不同部位的疾病选用的最佳治疗方案需要进一步研究。针刺使人体内各种组织、细胞、分子等物质之间的相互作用规律有待进一步探究和发现。