常桂花，刘春文

（1.临沂市精神卫生中心精神科，山东 临沂 276005；2.青岛大学医学部精神与心理教研室，山东 青岛 266000）

由于生育年龄通常与精神疾病的发病年龄一致，因此育龄期妇女应用抗精神病药物时需考虑对妊娠的影响，目前有6%～15%患有精神疾病的孕妇服用了抗精神病药物[1]。怀孕期间精神病发作会导致孕妇不能正常配合分娩和护理[2]，也会降低胎儿认知功能，使胎儿大脑发育受损[3]。当非药物方法未能产生预期效果或弊大于利时，通常会使用抗精神病药物[4]。抗精神病药物对控制急性期症状特别有效，但副作用较多，若妊娠期患者停药，不仅会降低服药依从性，还可能引起复发[5]，若胎儿在怀孕期间接触抗精神病药物，会引起早产、先天畸形和生长迟缓等严重后果[6]。因此，本文旨在评述妊娠期抗精神病药的合理使用及不良反应，并提出可采取的风险干预措施，有助于指导临床用药。

1 妊娠期抗精神病药的合理使用

1.1 使用抗精神病药的疾病种类

1.1.1 孕妇

孕妇是精神疾病高危人群，世界卫生组织数据显示，全世界有10%的产前和13%的产后患者经历过精神疾病[7]。产前精神疾病（APD）是围产期妇女致残的重要原因[8]，APD 的相关风险与社会经济地位低、年龄较小、艾滋病毒感染和孕期家庭暴力相关[9]。APD 女性的围产期死亡率、先天性畸形、低新生儿（Apgar）评分和低出生体重显著增加[10]。根据DSM-Ⅳ标准，产前妇女最普遍的产前精神疾病是重度抑郁症(MDD)、焦虑症和精神病。精神病是一个通用术语，用于描述一种精神疾病，包括妄想、思维和言语紊乱、幻觉和/或其他相关的行为和认知障碍，严重影响正常生活[11]。精神病与其他精神疾病一起发生，包括但不限于精神分裂症、分裂情感障碍、双相情感障碍和重度抑郁症。与APD 类似，患有精神病的孕妇出现多种不良产科和新生儿结局的风险增加[12]。

1.1.2 抑郁症

虽然悲伤和烦恼是妊娠并发症的正常反应，但抑郁症是可致残的精神疾病，例如重度抑郁症或双相情感障碍，会增加不良妊娠结局的风险。如果不加以治疗，产前抑郁症可能会恶化为其他类型的精神疾病，严重情况下可能导致产妇自杀。患有抑郁症和焦虑症的产前妇女也会产生过量的皮质醇，这会进一步增加正常妊娠期间已经升高的皮质醇水平，而伴有皮质醇水平升高的严重抑郁症可能会增加妊娠期并发症的风险[13]。由此可见，抑郁通过影响孕妇的内分泌系统增加妊娠并发症的发生概率。此外，怀孕期间的抑郁症会增加产后抑郁症的风险，并可能影响母婴依恋、照料婴儿及孩子的生长发育[14]。

1.1.3 精神分裂症

精神分裂症是一组病因不明的精神疾病。患有精神分裂症的女性在怀孕期间和怀孕后复发的风险更高[15]。对患有精神分裂症孕妇的早期研究表明，其新生儿的围产期畸形和死亡风险有所增加[16]。此外，研究表明[17]，精神分裂症与先兆子痫、静脉血栓栓塞的风险增加有关，与没有精神疾病的女性相比，婴儿早产、低出生体重、较低的Apgar 评分和胎儿或新生儿死亡风险增加。可见，患有精神分裂症孕妇其新生儿不良结局风险更高，可能与疾病本身对认知功能的损害有关，也可能与抗精神病药物的使用有关。

1.1.4 双相情感障碍

双相情感障碍(BD)是一种严重的情绪障碍，其特征是在抑郁、轻躁狂、躁狂或混合发作之间出现广泛的情绪变化。未确诊的BD 与较高的自杀风险、较高的社会功能障碍和增加的经济负担有关。BD 会增加孕妇产后精神病的风险，这与自杀或杀婴有关[18]。Jablensky AV 等[19]研究表明，与美国的非孕妇相比，孕妇的BD 患病率没有差异；但与精神分裂症相似，患有BD 的女性在产前和产后复发的风险增加[20]。此外，产前BD 女性的婴儿可能会增加先天性异常、低出生体重、新生儿再入院和新生儿发病率的风险[21]。综上所述，双相情感障碍患者情感的两级性不但威胁到孕妇本身的生命健康，还增加了新生儿的疾病风险。

1.1.5 边缘型人格障碍

边缘型人格障碍（BPD）是一种以女性为主的人格障碍，这是一种以情绪责任、不稳定的关系、冲动为特征的疾病，有时与自残有关。BPD 自杀风险高，这与其高冲动性有关[22]。虽然药物治疗通常用于治疗精神症状，但第二代抗精神病药也可用于控制冲动。阿立哌唑、奥氮平、利培酮和齐拉西酮是第二代抗精神病药物，在降低BPD 患者的冲动方面显示出一定的疗效[23]。此外，有研究表明[24]，BPD 伴有的自杀可以通过心理治疗得到更好的干预，例如辩证行为治疗。这类患者因高冲动性、高自杀性而威胁到母婴的安全，若心理治疗效果不佳，也需要应用抗精神病药物治疗。

1.2 抗精神病药物的种类

抗精神病药物是一类作用于中枢神经系统而减轻精神病性症状的药物。双相情感障碍和精神分裂症通常用抗精神病药物治疗，但不同类型的精神病也可能接受类似的治疗，例如痴呆相关精神病、具有精神病特征的抑郁症和药物性精神病。此外，抗精神病药也可用于治疗睡眠障碍、强迫症、抑郁症和痴呆症等各种疾病。根据作用机制不同，抗精神病药物分为传统（典型）抗精神病药物、新型（非典型）抗精神病药物和长效抗精神病药物，其中传统抗精神病药物包括氯丙嗪、奋乃静、舒必利、氟哌啶醇等，其可阻断大脑中枢神经系统多巴胺D2受体，通过对中脑边缘系统过高的多巴胺传递产生抑制作用而治疗精神病性症状。新型抗精神病药物包括氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮、帕立哌酮、氨磺必利、阿立哌唑、齐拉西酮和鲁拉西酮等，其通过阻断中枢5-HT 与多巴胺D2 受体，5-HT 2A 受体拮抗作用比D2 受体拮抗作用更强，在特定脑区引起多巴胺释放，改善认知症状及阴性症状等多维症状，且锥体外系副作用较小。长效抗精神病药物主要用于慢性精神分裂症的维持治疗，尤其适用于服药依从性差的患者，其疗效、副反应与母药相同。

1.3 妊娠期使用抗精神病药物的注意事项

1.3.1 妊娠期应用抗精神病药物应评估利与弊

抗精神病药物通常用于治疗双相情感障碍、精神分裂症和其他精神病，以及妊娠早期的抑郁、焦虑、失眠、自闭症和恶心等[25]。但抗精神病药物易穿过胎盘，怀孕期间接触抗精神病药物与潜在的致畸性有关，包括先天性异常、早产和代谢紊乱[26]，这可能导致胎儿发育异常。另外，由于母亲的精神状况恶化，不服用抗精神病药可能导致预后更差，对母婴构成更大的威胁。此外，在怀孕期间停药可能会增加精神疾病复发的风险，包括双相情感障碍和精神分裂症。因此，临床医生经常面临平衡妊娠期间使用抗精神病药物的益处和潜在风险的挑战。

1.3.2 妊娠期生理变化影响药物代谢

怀孕期间的生理变化也会导致包括抗精神病药在内的多种药物的药代动力学发生变化。例如，因为P450 酶系统的同工酶或增加的血流量以及由于妊娠期间肾小球滤过率增加而增加这些药物的肾脏消除，所以需要增加抗精神病药物的剂量才能在妊娠期间达到相同的抗精神病药物血清浓度。

1.3.3 抗精神病药影响产妇及胎儿

孕妇应用抗精神病药导致的主要妊娠并发症是糖尿病的发生和体重增加，尤其是第二代抗精神病药物（SGA）。此外，产妇使用抗精神病药物（FGAs 和 SGAs）可能与低出生体重、剖宫产或早产风险升高有关[27]。大多数抗精神病药物的使用不可避免地伴随着母亲的精神疾病和相关的合并症，如营养不良、吸烟、药物滥用、酗酒、身体疾病和创伤。因此，消除混杂因素以明确抗精神病药物对胎儿的影响具有挑战性。且由于在孕妇中进行随机对照试验是缺乏伦理道德的，因此缺乏关于妊娠期抗精神病药物风险的高质量证据。

2 妊娠期使用抗精神病药的不良反应

2.1 抗精神病药本身的不良反应

传统抗精神病药物主要的不良反应包括锥体外系副反应、过度镇静、心血管方面副反应，新型抗精神病药物锥体外系副反应相对较轻，但可引起内分泌改变、体重增加、糖脂代谢紊乱、胆碱能改变有关的副反应、心血管方面副反应及肝脏损害，严重但少见的不良反应有癫痫发作、恶性综合征、粒细胞缺乏症等。

2.2 致畸性

氟哌啶醇或氯丙嗪等传统抗精神病药物已进行了广泛的研究，评估了其在怀孕和哺乳期间的影响，研究显示大多数产妇均分娩健康婴儿，但怀孕期间使用情绪稳定剂或高剂量的抗精神病药物会增加婴儿出现呼吸窘迫或入住新生儿重症监护病房的可能性[28]。相比之下，较新的非典型抗精神病药物在人体研究中受限，但在动物研究中显示出所有非典型药物的致畸作用[29]。动物模型显示[30]，非典型抗精神病药物的致畸性主要表现为骨骼畸形、中枢神经系统（CNS）缺陷、腭裂、心脏异常、胎儿生长迟缓和胎儿死亡。

对服用抗精神病药物的孕期动物进行研究，结果显示胎儿先天性畸形，然而这些致畸的剂量明显高于推荐用于人类的治疗剂量[31]。一项研究跟踪了561 名暴露于SGA 的孕妇，并将她们与暴露于FGA 的284 名孕妇和1122 名未暴露的女性进行了比较，SGA 队列的主要畸形率高于未暴露队列[32]。其他研究SGA 综合疗法也报告了SGA暴露队列中畸形的增加，但无明显差异[33]。可见，动物实验证实了抗精神病药物的致畸性，但在人体实验中还缺乏明确致畸程度的高质量研究。

2.3 妊娠期并发症及围产期并发症

大多数抗精神病药物研究主要关注发育中的胎儿。然而，还有一些研究集中在怀孕期间对女性的影响。瑞典的一项研究对2005 年7 月1 日至2009年12月31日期间服用奥氮平/氯氮平（n=169）或其他抗精神病药物（n=338）的孕妇进行调查，并设置未服用抗精神病药物组（n=357 696），结果表明使用抗精神病药物的人患妊娠糖尿病的机会增加[34]。分娩过程中有已知的并发症。有研究从2005 年到2012 年对147 名服用抗精神病药物的孕妇进行了从怀孕到出生后1 年的随访，在147例中有142 例活产，其中25 例(18%)为早产，较高剂量的抗精神病药物与早产的可能性相关，其他并发症是出生后需要特殊护理或重症监护、呼吸窘迫、戒断迹象、先天性异常，尽管该研究显示了妊娠和出生早期并发症，但大多数孕妇分娩的婴儿身体健康[35]。临床医生必须平衡母亲的临床特征，并考虑到大量妊娠期服药带来的远期并发症。2020 年，芬兰的一项研究结果显示，与未暴露组相比，服用非典型抗精神病药物（SGA）的产妇糖尿病风险、剖宫产率、早产率增加，此外典型抗精神病药物（FGA）暴露组出生时巨大儿数量有所增加[36]，提示产前暴露于SGA 会增加与葡萄糖代谢受损相关的妊娠并发症的风险。

2.4 新生儿精神药物戒断反应

已有研究显示[35]，孕妇服用抗精神病药物可引起新生儿精神药物戒断反应。另一项研究[37]对妊娠晚期期间服用FGA 的女性（n=29）进行研究，并将其与未暴露的队列（n=29）进行比较，结果显示在妊娠晚期服用FGA 的母亲可能增加新生儿面临锥体外系症状的风险，这可能是新生儿精神药物戒断的一种形式。

2.5 对母乳喂养的影响

2013 年，一项研究通过回顾4 项前瞻性研究、12 个病例系列、28 份病例报告和药物登记，检查了服用抗精神病药物时的母乳喂养安全性，该研究报告称，奥氮平和喹硫平可用于母乳喂养，且氟哌啶醇、氯丙嗪、利培酮可以在医疗监督下进行母乳喂养[38]。典型的抗精神病药是安全的，因为它们不会在乳汁中达到治疗剂量。然而，SGA 药物有不同的效果，最初认为利培酮对母乳喂养不安全[37]，现在的研究表明，它不会过多影响婴儿。一项研究对两名母亲的血液和母乳中的利培酮活性代谢物（9-羟基利培酮）进行检测，以评估婴儿的摄入量，同时还测量了婴儿的血浆浓度，以确定婴儿体内利培酮的量，结果显示两名母亲的乳汁/血浆剂量分别为2.3%和2.8%，婴儿中没有活性代谢物[39]。由此可见，利培酮对母乳喂养的婴儿影响较小，但必须评估每位患者的风险-收益，以平衡母亲的症状与新生儿接触抗精神病药物的风险。

2.6 对婴儿生长发育的影响

非典型抗精神病药对胎儿大脑的影响仍在评估中。一项研究[40]调查了非典型抗精神病药物对怀孕期间使用SGA 的母亲所生婴儿的发育影响，结果显示在婴儿2 个月大时，SGA 暴露队列中认知、社会情感、运动和适应性行为的分数显著降低，而在12 个月时并无明显差异，这表明胎儿接触SGA 可能会导致婴儿在适应性、运动、认知和社会情感行为方面出现短期发育迟缓，但延迟不会持续超过12 个月，且不会在语言、体重或身高方面出现发育迟缓。以上研究结果提示，抗精神病药物可导致婴儿短期发育迟缓，可能随着体内药物的清除，个体的生长发育潜能所受影响较小。

2.7 对婴儿的远期影响

抗精神病药对发育中胎儿的长期影响也是需要考虑的因素。服用抗精神病药物期间体重增加是精神病患者停药的常见原因。已知有几个因素会导致体重增加，但一项研究[41]检查了宫内环境（出生体重）对服用抗精神病药物的患者的影响，结果显示出生体重是预测抗精神病药物初始队列体重增加的重要因素。这提示早期的子宫环境，例如胎儿期母亲服用抗精神病药物，可能会在未接受抗精神病药物治疗的患者的体重变化中发挥作用。由于可用于研究的样本数量较少，因此制定孕期抗精神病药物管理指南具有挑战性。在考虑剂量时，必须考虑母亲的躯体和心理健康，同时还要权衡对新生儿的影响。

3 风险干预

3.1 妊娠早期适时停药

病情稳定的患者可以暂停药物治疗，特别是在重要器官发育期间，例如妊娠前三个月的第7～57 天；然而，这将增加精神疾病复发和衰退的风险[42]，而选择药物治疗可能会给发育中的胎儿带来先天畸形和围产期并发症的重大风险[43]。因此，对孕妇精神障碍的治疗尤其具有挑战性，治疗孕妇精神病的复杂决策过程必须评估抗精神病药物的风险和益处。

3.2 根据病情间歇给药

为了减少药物用量，对轻性症状者可以不每日用药，而采用必要时给药。如在妊娠期新发严重疾病或原有疾病恶化，或既往减药后症状恶化，或对药物治疗不顺从者，可在妊娠期间坚持低剂量治疗以防止复发。为了减少胎儿暴露于药物的时间和剂量，当妊娠期患者复发时，可以间歇性给予治疗量抗精神病药物。

3.3 加强非药物治疗

计划怀孕的妇女，减停药物应缓慢，同时辅助认知行为治疗等心理治疗有助于患者中断药物，即心理治疗有助于对药物的需求。妊娠期轻度抑郁症状可通过心理治疗而改善。此外，妊娠期患者应用电休克治疗已有50 年之久，其对妊娠期畸形躁狂症和精神病性抑郁症是安全有效的，但也有引起胎盘早剥的风险，因此需慎重应用。

3.4 加强孕期产检

无论治疗计划如何，只有管理母亲的心理健康状况并在整个孕期密切监测胎儿，提供足够的护理，才能确保采取恰当的措施。孕期要加强产检，不但能及时监测母亲的身体健康状况，及时处理药物产生的不良反应，还能密切观察胎儿的生长发育情况，早期筛查胎儿畸形。

4 总结与展望

综上所述，妊娠期使用抗精神病药对胎儿可能带来不良影响，如致畸、围产综合征、产后长期神经行为后果，因此妊娠期用药需参考疾病的严重程度、对母亲和胎儿健康的威胁、用药对生育的安全性、患者承受症状的能力等因素综合考虑。目前的研究围绕着寻找非典型抗精神病药来靶向作用于中枢神经递质受体的中脑边缘系统，以避免锥体外系副作用。未来研究还应旨在评估多种药物暴露对发育中胎儿的影响，特别是包括各种抗精神病药物。近年来，随着基因研究呈指数级增长，分析基因和环境对抗精神病药物疗效的影响，有助于最大限度地减少药物毒性。可见，未来还需要更多的研究继续揭示抗精神病药物的安全性和有效性。