赵龙 其其格 苏日娜

(呼伦贝尔市人民医院眼科 呼伦贝尔 021008)

气候性滴状角膜变性(climatic droplet keratopathy，CDK)是与气候条件、饮食习惯及多种环境因素密切相关的退行性角膜病变，曾有多种名称，如Bietti结节状角膜营养不良[1]、慢性光化学角膜病变[2]、非钙化带状角膜病[3]、Labrador角膜病[4]及角膜基质层蛋白质变性[5]等多种名称。CDK的特点是角膜基质浅层物质沉积和混浊，随着严重程度的增加，它经历了3个阶段，不同阶段的沉积物可以通过裂隙灯和电子显微镜在角膜上皮下进行组织病理学观察。这些沉积物的聚集和体积的增加可能导致Bowman膜的破坏和角膜上皮的升高和变薄。早期表现为角膜浅层逐渐形成半透明细小颗粒,多在双眼睑裂区，周边逐渐向角膜中央积聚蔓延，沉积物逐渐增大，部分患者呈现金黄色油脂样,沉积于角膜上皮下，严重者凸出角膜表面,终末期甚至累及大部分睑裂区及全角膜[6],部分CDK患者角膜存在溃疡及继发感染[7]。

1 流行病学调查

CDK与地理位置有关，世界各地均有发病。据报道北喀麦隆40~49岁患病率为40.3%[8]。在英格兰，Garner等[9]发现，包括结膜型在内，其患病率为6%。丹麦格林兰岛西北部的爱斯基摩人患病率为12.5%[10]，丹麦哥本哈根为4.1%。澳大利亚45岁以上男性土著人患病率为41%，美国切萨皮克湾838名水手，均为男性患病率为19%[11]。加拿大纽芬兰省Labrador半岛40岁以上60.1%的男性患病，女性为13.5%[12]。CDK在索马里曾为继白内障、青光眼第3位致盲性眼病[13]。蒙古国曾对18个行政区4 345人进行CDK流行病学调查发现，40岁以上人群CDK所致低视力占总人数19.3%、致盲占7.2%、致单眼失明占4.3%[14]。阿根廷巴塔哥尼亚乡村CDK流行病学调查577人，年龄平均65.31岁，患病率为7.62%，其中男性占86.36%[15]。埃塞俄比亚西南部1 054名难民中CDK患者占112名[16]。国内呼伦贝尔牧业四旗1998人发病率为27.7%，其中男性为29.9%、女性为26.6%[17]。

2 相关病因

2.1 年龄及性别 CDK与年龄密切相关，随着年龄增长患病率增高，普遍男性多于女性，男性较重，可能与男性户外工作多有关，户外工作时间长者患病率高[18-19]。

2.2 风速 Johnson[12]对纽芬兰省Labrador的平均风速进行了研究，发现风速相对较低的地区(北纬55° )发病率反而最高；Labrador地区北部常为暴风雪天气，发病率反而低。故户外时间长、风速小，患病率可能会提高。

2.3 饮食与营养 CDK可能与不同地区饮食习惯存在着一定关联，Hayes等[20]认为CDK的发展与长时间紫外线(UV)辐射及维生素C [抗坏血酸(AA)]的缺乏密切相关，角膜超微结构变化受户外紫外线(UVB)诱导，AA可以保护角膜基质。巴塔哥尼亚地区的绵羊不会患有任何上皮下退行性角膜疾病，尽管它们暴露在与CDK患者相同的环境条件下[20]。当地的绵羊与CDK患者不同点在于，绵羊能够从它们吃的草中合成AA,故AA降低情况下UVB对角膜基质层组织的损害起着至关重要的作用。

2.4 UV辐射 UV辐射较高的地区，CDK发病率明显增高。Delic等[21]认为一次低剂量的UV辐射暴露在角膜上足以引起遗传、分子和细胞的变化。农村地区发病率及严重程度高于城市地区，可能与不同职业UV暴露时间及程度有关。通过研究，Johnson[22]发现纬度55° ~ 56°间CDK发病率最高，他计算Labrador地区紫外线总反射量，同纬度下，Labrador的UV量最高，说明CDK严重性和UV密切相关，且以往报道CDK的高发区，UV量均较高[2]。Taylor等[23]通过调查切萨皮克湾的水手，发现广谱UV(290~400 nm)与CDK发病密切相关。

3 发病机制

CDK的发病机制目前尚不明确，棕黄色沉积物的性质也不能完全确定，部分研究[24]认为其性质为蛋白质且富含色氨酸、酪氨酸及半胱氨酸。Klintworth[25]发现 角膜变性患者的棕黄色沉积物免疫组织化学特征与结膜纤维变性类似，故认为沉积物存在来源于角膜外结缔组织的可能。Hanna等[26]和Fraunfelder等[27]则认为其来自异常角膜或结膜纤维细胞分泌。Cursion等[28]认为其由变性的角膜胶原发展而来。Kaji等[29]认为CDK是晚期糖基化终末产物(AGE)修饰的蛋白质聚集所致。而Holopainen等[30]认为CDK发展与基质金属蛋白酶(MMP)有关。Suarez等认为CDK病理是由环境因素驱动的，氧化应激起着重要的作用(如导致脂质过氧化)，他们系统地研究CDK患者角膜中磷脂谱[磷脂酰胆碱(PC)和磷脂酰丝氨酸(PS)]，并发现CDK角膜病变区域角膜磷脂类都较低，并认为磷脂含量较低可归因于氧化应激增加导致角膜区的脂质过氧化[31]。综上所述，CDK沉积物的来源一直在争论中。

4 临床分型及特征

4.1 原发型 Freedman[1]根据病变分布及其严重程度将CDK分为3级。Johnson于1975年提出了修改分级系统[12]，1级：沉积物沉积于角膜一侧或近角膜中央睑裂区；2级：角膜中央受累及，但不影响视力；3级：角膜中央区受累及，视力下降；4级：在3级的基础上，出现结节样改变。

4.2 继发型 原发病表现出相应病理学的改变，角膜周边存在新生血管，沉积物呈金黄色且沉积于基质浅层，不会呈带状且多为单眼。

4.3 结膜型 结膜沉积物较角膜沉积明显，与睑裂斑有关，出现在鼻侧或在睑裂间，也可出现在睑裂斑表面或中间[24]。

5 CDK引起的并发症

通过角膜知觉计检查发现3或4级CDK患者角膜知觉存在中等程度的下降，推测由于沉积物使泪膜受损故加重了角膜干燥。部分3级CDK角膜基质层厚度下降[4]，部分3~4级CDK角膜敏感度明显降低[32]，多数患者均有不同程度的干眼，部分患者有下方虹膜脱色素及萎缩，如果促使角膜局部恶化的因素存在，角膜易形成溃疡，继发感染，角膜穿孔，以上并发症均有报道[33]。3~4级CDK为感染性角膜炎的重要诱发因素之一，严重影响患者视力及生活质量[6]。

6 共聚焦显微镜的应用

在其早期阶段(1级)，该病表现出早期的变化，在基底膜和鲍曼氏膜有反射性的双孔状或点状沉积。浅间质内观察到弥漫性轻度的向后散射、反射，基底下神经丛大致正常。在其中、晚期阶段(2级和3级)，浅表角膜上皮的折射和鲍曼氏膜有点状沉积的凝结增加。角膜基质层基底下神经丛密度降低，神经形态改变，与1级正常基质神经和分支相反，2级和3级基质神经呈现不规则的构型和厚度[34]。

最初的沉积物似乎不会影响基底神经丛，但2、3级CDK沉积物的形成导致基底层神经和基质层神经的变化，从而可能导致患者角膜敏感度下降。逐渐积累的细胞物质对神经的病理后果可能类似于角膜晶格类营养不良Ⅱ型发病机制(Meretoja病)。在这种疾病中，异常凝胶蛋白的积累导致角膜神经破坏。

在晚期，可见上皮下基质层的高反射斑块、活化的角化细胞和周围血管化。疾病的进展伴随着角膜缘区树突细胞增加[1级：(87±7)个/mm2，2级：(101±7)个/mm2，3级：237±8)个/mm2]，以及上皮(包涵体)和基底结构(空泡)损害，这些细胞可能继发致使纤维化和角膜感觉低下[35]。深层的角膜基质和角膜内皮层在CDK中没有影响(数据未显示)。

7 CDK泪液生物标志物

泪液含有蛋白质/肽、电解质、脂类和小分子代谢物。泪液中的糖蛋白是从早期的研究中获知的，这些研究通常使用聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)或免疫技术，但只有少数被发现。蛋白质糖基化的重要性是反映细胞功能，特别是免疫细胞功能发生改变的模式。然而，糖基化也会使蛋白质稳定在另一种水解环境中，即眼泪中。使用现代质谱方法，Kaji等[36]已证明眼泪含有超过1 500种可识别的蛋白质。疾病过程中的泪液变化是发现生物标志物的理想来源，从中可更好地了解病理机制[37]。

由于CDK是一种眼表疾病，分析泪液蛋白图谱有助于了解其病理机制。Lei等[38]分析了从CDK患者和对照组获得的眼泪，使用糖肽捕获和等压标记进行相对和绝对定量。这项研究确定了43种独特的N-糖蛋白，其中19种以前没有在泪液中报道过。患者泪液中的定量分析表明，结合珠蛋白(haptoglobin，HP)、多聚免疫球蛋白受体、免疫球蛋白J链和一种尚未鉴定的蛋白DKFZp686M08189在N-糖基化水平上显著升高。相反，在CDK样品中，催泪蛋白在N-糖基化水平上降低。然而，眼泪中的这些蛋白质总体水平在CDK中没有变化；相反，这种变化是从糖基化形式向非糖基化形式转变的。有实验[39]结果表明，酶促糖基化也可能参与CDK沉积物的形成，因为在CDK患者的眼泪中观察到一些血清来源蛋白的N-糖基化水平增加。这些发现的确切作用仍然不明确，尚不知导致CDK发展的具体途径。尽管还没有确定，糖基化的减少可能会破坏泪蛋白的稳定，从而降低角膜在这种疾病中的生物利用度。N-链糖蛋白在生物液体中含量低，但具有额外的重要性，因为它们是分泌蛋白质组的一个大组成部分，在细胞外信号中起着重要作用。这些糖基化模式并不是独一无二的，但在每种情况下，它们的作用都必须通过进一步的研究才能发现。

8 治疗措施

8.1 准分子激光治疗性角膜切削术 若角膜轻度受累及，未影响视力，可暂不采取治疗措施。突出的结节形成影响泪膜，致使上皮点染或损伤，可局部使用润滑类滴眼液，减轻异物感，如无效，可进一步切除表面结节。如角膜中央受累及且影响视力，可进一步行准分子激光治疗性角膜切削术(phototherapeutic keratectomy，PTK)治 疗，Badr等[40]认 为PTK治疗很多浅层的角膜病是有效的。他对67例CDK患者(75眼)进行了PTK治疗，其中规则的CDK(55眼)、不规则的CDK(20眼)，对手术患者行超过6个月的随访。证实PTK对减少CDK角膜浅层的沉积物是非常有效的，平滑组成功率为98%，不规则组为80%。不规则组的并发症发生率更高，提示PTK治疗2、3级CDK术后效果较4级CDK术后的效果更加理想。

8.2 板层角膜移植术 如沉积物侵入至基质层、后弹力层，则可进行板层角膜移植术(lamellar keratoplasty，LKP)。Saini等[41]为126例(138眼)严重角膜病的患者进行了LKP，并行回访统计，其中62眼(45%)为CDK患者，视觉增益明显的约占61.5%。Rao等[42]认为羊膜移植与表层角膜移植，也能帮助改善CDK患者的主观舒适度。

8.3 穿透性角膜移植术 如沉积物侵及角膜全层可行穿透性角膜移植术治疗。

9 结语

目前CDK在世界各地均有报道，近10年的文献较少，可能与人们生活条件的改善有关。我们总结了CDK的新发现，如基底和基质神经异常、泪液生物标志物等。我国呼伦贝尔地区该病仍较多见。原发型CDK多见，结膜型及继发型未见，由于该病与环境因素相关，且发病与基质浅层蛋白质相关。Suarez等[43]认为这种角膜病应该被称为环境蛋白性退行性角膜病，患病人群多为牧民，目前没有确切有效的药物治疗，对该病早期预防及治疗非常必要，鼓励牧民佩戴防UV眼镜，减少角膜伤害，指导牧民平衡饮食，适当进食瓜果、蔬菜。Norn[10]报道的格林兰西北的纽因特人属蒙古人种北极类型，居住地为高患病率地区，与我国蒙古族为同类型，不排除CDK发病与种族存在关系，CDK与营养、基因、种族是否有关仍需要进一步研究验证。PTK治疗2、3级CDK有良好效果，我们仍在进行相关的临床研究。