文艳 彭惠

重庆医科大学附属第一医院眼科，重庆 400016

老年性黄斑变性是临床上一种常见的退行性疾病，致盲率较高。根据其病理特点，常分为干性老年性黄斑变性和湿性老年性黄斑变性，后者致盲的主要机制是在血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的参与下，黄斑区出现脉络膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV），进而突破玻璃膜，引起视网膜渗出、出血，最终导致黄斑中央视力丧失[1]，故又将其称为新生血管性老年性黄斑变性。目前，玻璃体腔内注药、手术治疗、光动力疗法等是针对新生血管性老年性黄斑变性治疗的主要方法[2]，其中抗VEGF 药物治疗是目前国际上推荐的一线方法。有研究表明，长期重复使用同一种药物的部分患者不仅无法从持续治疗中受益，而且视力有继续恶化的可能[3-5]。此时，将阿柏西普作为二线治疗或许是一种可行的方案。因此，本文将近年来难治性新生血管性老年性黄斑变性患者改用阿柏西普的研究进展作一综述。

1 难治性新生血管性老年性黄斑变性的定义

由于患者的年龄、基线视力、病变特征及持续时间的不同，对抗VEGF 药物的疗效存在显著差异。有研究对新生血管性老年性黄斑变性的应答效果提出了评价标准：应答不良是指中央视网膜厚度（central retinal thickness，CRT）与基线比较，降低程度＜25%，具有持续或新的视网膜内囊肿、视网膜内液体（intraretinal fluid，IRF）、视网膜下液体（subretinal fluid，SRF），视力提高0～4 个字母；无应答是指CRT、IRF、SRF 和/ 或视网膜色素上皮脱离（pigment epithelium detachment，PED）较基线无改变或增加，在第三针注射后1 个月，视力较基线下降＞5 个字母[6]。既往有研究报道[7]，在抗VEGF 药物治疗过程中可出现高达22.2%的无应答者。临床中常将此类患者归为难治性新生血管性老年性黄斑变性，但目前关于其定义尚无共识。Yang等[8]指出，难治性新生血管性老年性黄斑变性应定义为每个月1 次，连续6 次抗VEGF 治疗后，在临床检查和影像学检查中都存在持续性渗出的证据或与基线比较出血增加的患者。而事实上，大多数临床医师把接受抗VEGF 治疗1 年内仍有持续性IRF 和/或SRF 的患者诊断为难治性新生血管性老年性黄斑变性，从而采取相应的方案调整。

耐药现象和快速抗药反应被认为可能与难治性新生血管性老年性黄斑变性相关。耐药现象可能是由于患眼内VEGF 及其受体表达增加、信号转导变化或CNV 生长刺激物向其他生长因子转移[4]。快速抗药反应是指短期内予以同种药物后对药物的反应急剧降低，其可以发生在初始剂量后或一系列小剂量之后。此外，有学者发现，高龄及基线视力差是新生血管性老年性黄斑变性治疗无效果的独立危险因素[9]。程子芳等[10]的研究表明，在初次积液吸收时，视力更好的患眼复发的可能性更大。因此，难治性新生血管性老年性黄斑变性的发生可能与多种机制相关，仍需深入探索。

2 药物介绍

临床中常用的抗VEGF 药物包括单克隆抗体类及融合蛋白类。雷珠单抗是第二代重组人源化单克隆抗体Fab 片段，能与VEGF-A 的各种异构体高亲和力结合。同类的贝伐单抗可以结合所有VEGF 亚型，但该药在我国用于治疗新生血管性老年性黄斑变性属于超说明书使用。老年性黄斑变性治疗试验研究组等[11]的研究显示，持续1 年每个月使用抗VEGF 药物也不能保持病灶稳定性，仍有51.5%接受雷珠单抗、67.4%接受贝伐单抗治疗的患者存在持续的视网膜积液。因此，单抗克隆抗体类药物在治疗新生血管性老年性黄斑变性时存在一定局限性。康柏西普作为国产抗VEGF 药物，在临床上已广泛使用，但缺乏大样本的国外临床试验数据。阿柏西普是全球首个完全人源化的融合蛋白，由VEGF 受体（VEGFR-1、VEGFR-2）的胞外区与人体免疫球蛋白G1 的Fc 片段组成。与单克隆抗体类药物比较，阿柏西普不仅有更高的亲和力和更长的半衰期，还可靶向作用于其他VEGF 家族成员，包括不受贝伐单抗和雷珠单抗抑制的VEGF-B和胎盘生长因子，抑制新生血管的同时还可抑制炎症反应。这种结合特性可能会产生积极的效果，表现出治疗难治性新生血管性老年性黄斑变性的优势。

因此，在难治性新生血管性老年性黄斑变性中可改用多靶点、高亲和力的阿柏西普，同时阿柏西普在其他抗VEGF 药物治疗无反应的新生血管性老年性黄斑变性患者中进行二线治疗的效果尚可，其有望抑制更多的血管生成因子，从而提高疗效。

3 改用阿柏西普的疗效评估

3.1 视网膜形态学改变

3.1.1 CRT CRT 是新生血管性老年性黄斑变性治疗期间重要的监测指标。在一项前瞻性研究中，39 例难治性新生血管性老年性黄斑变性患者改用阿柏西普后，CRT 较基线减少（170.3±143.3）μm，其中56%无IRF或SRF[12]。同时，该研究还发现，PED 高度降低可能是导致整个研究过程中CRT 持续减少的一个原因。Razavi等[13]招募了雷珠单抗治疗无效的新生血管性老年性黄斑变性患者，在换药后12 个月时，其平均CRT变化为-45.0 μm（P ＜0.001）。Spooner等[14]对共计2 254 只眼的28 项研究进行meta 分析显示，难治性新生血管性老年性黄斑变性改用阿柏西普后，在CRT 和PED 高度等形态学方面有显著改善，可见阿柏西普在减少难治性新生血管性老年性黄斑变性患者CRT 方面效果明确。

3.1.2 PED PED 是视网膜色素上皮的基底层和玻璃膜的内胶原层之间的分离，被认为是老年性黄斑变性的突出特征。有研究表明[15]，与改用阿柏西普前比较，换药后1、3、6 个月时患眼PED 高度分别下降了67.261、93.870、102.174 μm（P=0.001）。Veritti等[16]和Broadhead等[17]随访1 年的结果均表明，改用阿柏西普的新生血管性老年性黄斑变性患者PED 高度显著降低，但与视力变化无关。另外，Kim等[18]发现PED 体积在第8 周时显著减少（P=0.003），但随着时间的延长，第48 周时有所增加。因此，改用阿柏西普对降低PED 短期内疗效肯定，但长期是否获益仍需进一步的研究。

3.1.3 CNV CNV 的形成是新生血管性老年性黄斑变性的主要致病机制，其形态及活性变化与治疗效果密切相关。Abri等[19]发现，在超过6 个月的每月雷珠单抗治疗后仍有IRF 和/或SRF 的患者中，无论CNV亚型如何，短期内改用阿柏西普均可显著改善最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA）、减少CRT及CNV 的病变面积。这可能因为阿柏西普抑制了人胎盘生长因子在诱导炎症和纤维化严重程度中的作用，从而减少或逆转纤维化过程并导致CNV 消退[20]。

3.1.4 椭圆体带（ellipsoid zone，EZ）和外界膜（external limiting membrane，ELM）EZ 和ELM的形态反映了视网膜外层结构和感光细胞体的完整性。Woronkowicz等[21]发现，改用阿柏西普后，ELM 和EZ 损伤的大小与BCVA 相关，与CRT 无关。这与其他研究结果类似[22-23]，即EZ 和ELM 的损伤程度可能反映视力恢复的机会，较小的ELM 破坏区域可能带来更大的视觉改善。Coscas等[24]研究了阿柏西普治疗新生血管性老年性黄斑变性后视网膜外层的恢复情况，发现EZ 肿胀情况在第18 个月时从基线的72%下降到30%，EZ 和ELM 的破坏显著改善。这与Elfandi等[25]的报道类似。可以看出，阿柏西普可改善ELM 和EZ的完整性，同时，将外层视网膜的定量评估与治疗结果相结合，有望更好地预测个体对治疗的反应。

3.1.5 视网膜高反射灶（hyperreflective foci，HF）HF 增殖和迁移可作为老年性黄斑变性进展的生物标志物。外层视网膜中HF 的存在与ELM 的破坏密切相关，较少的HF 可能代表更好的视网膜组织完整性[26]。Abri等[27]研究了33 例难治性新生血管性老年性黄斑变性患者，改用阿柏西普治疗后，其HF 有所下降（P=0.02），且与黄斑中心视网膜厚度减小呈正相关。另有研究发现，存在HF 的眼睛，其视网膜结构改善更明显，这可能是因为HF 与CNV 的活动性有关[28]。因此，阿柏西普可减少HF，改善视网膜结构，HF 也可作为视网膜解剖学改善的预测指标。

3.2 视力

Husum等[29]研究表明，难治性新生血管性老年性黄斑变性改用阿柏西普后，1 年的平均BCVA 增加了2.8 个字母。Razavi等[13]发现，大约67.7%的新生血管性老年性黄斑变性患者在基线和第12 个月之间BCVA增加≥1 个字母，＞20%的患者实现了BCVA 增加≥10 个字母的效果。然而，Hamid等[30]发现，改用阿柏西普后随访至1 个月时，患者的BCVA 较基线显著改善，但在12 个月时，与基线比较差异无统计学意义（P ＞0.05）。另一项研究发现，在6 个月后患者视力改善就不再持续[31]。究其原因，可能是由于先前抗VEGF药物的快速抗药反应，故后期视力并没有维持。这也提示换用阿柏西普短期内可提高视力，但长期来看视力转归与治疗方案及个体对药物的反应有关。

3.3 注射频率与方案

Koike等[32]研究表明，换用阿柏西普后，注射间隔由原来的6.73 周延长至9.27 周。Queguiner等[33]也发现，换药明显减少了随访和注射频率。然而，Jørstad等[34]采用了治疗-延长方案，发现转换后平均注射频率有所减少，但2 年后，大约50%的患眼需要的治疗频率较推荐方案高。一项meta 分析发现，与双月注射相比，prn 方案在降低CRT、PED 高度和减少视网膜积液方面效果更明显[14]。Sarao等[35]也发现，在雷珠单抗治疗半年后改用阿柏西普进行prn 方案，发现平均注射间隔从5.3 周延长至13.6 周，并产生了长达12 个月的稳定视力和形态学改善。更少的注射频率可能是由于阿柏西普比其他抗VEGF 药物半衰期更长，能在眼内维持更久的药物浓度。基于目前研究，prn 方案或许是难治性新生血管性老年性黄斑变性换用阿柏西普后一种可行的治疗策略。

3.4 生活质量

Zhu等[36]通过美国国家眼科研究所视觉功能问卷，评估了难治性新生血管性老年性黄斑变性改用阿柏西普治疗后的患者的视觉相关的生活质量（vision-related quality of life，VR-QoL）评分，结果表明改用阿柏西普治疗可以提高患者的VR-QoL，视力增益越高的患者的VR-QoL 改善越明显。因此，VR-QoL 的评估可作为一个有用的工具来帮助监测疾病进展，并指导难治性新生血管性老年性黄斑变性的治疗方案。

4 总结与展望

抗VEGF 药物可显著改善新生血管性老年性黄斑变性患者的临床症状，但在多次重复使用同一种药物后效果欠佳。大量研究表明，改用阿柏西普可使难治性新生血管性老年性黄斑变性患者视力、注射频率得到一定程度的获益，并且可改善其视网膜形态学。因此，换用阿柏西普可作为临床治疗方案中的一种选择。目前相关研究多为回顾性，未来仍需更高级别的研究证据来进一步论证其疗效及安全性。