刘 焕，强万敏，沈傲梅，席晨曦，王书蕊，冯淑梅

1.天津中医药大学研究生院，天津 301617；2.天津医科大学肿瘤医院，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市“肿瘤防治”重点实验室，天津市恶性肿瘤临床医学研究中心；3.天津医科大学研究生院

癌症已成为威胁人类生命健康的主要疾病[1]。统计数据显示，2020 年全球癌症新发病例为1 929 万例，而我国癌症新发病例为457 万例，占全球癌症新发病例的23.7%[2]。化学治疗（简称化疗）是癌症主要的辅助治疗方法之一[3]，具有良好疗效，但也会给病人造成一系列不良影响。口腔黏膜炎（oral mucositis，OM）是化疗最常见不良反应之一[4]，化疗方案、化疗强度和化疗周期是化疗相关OM 的主要危险因素[5]。已有研究显示,接受化疗的癌症病人，OM 发生率高达40%[6]；而接受大剂量冲击化疗的病人，如需大剂量化疗的造血干细胞移植病人，其OM 的发生率更高，为90%～100%[7]，其原因可能是这类病人骨髓造血功能较差，大剂量化疗会进一步抑制机体骨髓造血功能，降低机体免疫力，进而更易发生化疗相关OM[8]。OM 的发生会导致病人出现不同程度的口腔疼痛以及张口、吞咽困难等问题，影响其生活质量；严重时可能会导致化疗中断，甚至改变治疗方案，对预后产生负面影响[9]。此外，OM 的治疗、营养支持等还会延长病人住院时间，加重病人经济负担[10]，因此其防治值得关注。药物治疗和低能激光、低温疗法等物理治疗方法是化疗相关OM 的临床治疗方法[11-13]，其中，口腔低温疗法费用较低、操作简便，在临床应用较为广泛[14]，但实施措施存在差异。现对国内外的OM 低温疗法研究进展进行综述，旨在为实现病人个性化的、最佳的口腔低温治疗提供参考。

1 口腔低温疗法的概念及作用机制

1.1 概念 口腔低温疗法是利用低于人体温度的物质作用于口腔内（或外），通过神经传导引起口腔血管收缩，以达到止痛、消炎、增加舒适度等作用[15]，从而减轻化疗对口腔黏膜造成的不良影响。

1.2 作用机制 首先，低温疗法可使口腔组织及黏膜下血管收缩，血流速度减慢，血流量减少，化疗药物在口腔组织内的分布浓度降低，加之细胞耗氧量和代谢率均下降，可以在一定程度上减轻药物带来的毒性作用[16-17]；其次，口腔温度降低，会使组织和细胞对化疗药物及放疗刺激的反应有所减弱，从而降低细菌的繁殖速度[18]；此外，当口腔内的组织和神经受到低温刺激时，感受疼痛的神经传导减慢，甚至不产生生物电活动，失去传导性，可以达到减弱或阻断疼痛的作用[19]。

2 国内外口腔低温疗法的起源与进展

1986 年，Kwon 等[20]在温度对面部组织血流影响的研究中指出，口腔内外的低温疗法能有效调节口腔及面部组织血流，改变口腔内的组织代谢。Mahood等[21]在1991 年通过对接受5-氟尿嘧啶化疗的病人实施口腔低温干预，证实了其对OM 的预防和治疗作用。此外，Dumontet 等[22]指出，口腔低温疗法能有效预防大剂量美法仑所致的OM。2020 年癌症支持疗法多国学会(MASCC)联合国际口腔肿瘤学会(ISOO)联合发布《临床实践指南：癌症治疗继发性黏膜炎的管理》[23]，建议应用口腔低温疗法防治大剂量美法仑和5-氟尿嘧啶所致的OM。

我国关于口腔低温疗法治疗化疗相关OM 的研究起步较晚，对低温疗法的重视程度不足。陈岱佳等[24]研究后指出，使用冷开水漱口与使用复方硼砂漱口液（或泰唑液）漱口对OM 的预防作用差异不显著。但也有研究者提出，口含冰块能有效治疗5-氟尿嘧啶引起的OM[25]。随着研究深入，近年来，口腔低温疗法的作用逐渐被我国学者和临床工作人员认可。2020 年中国抗癌协会肿瘤护理专业委员会发布《中国癌症症状管理实践指南——口腔黏膜炎》[26]，明确提到口腔低温疗法对降低化疗药物所致的OM 发生率和减缓OM 的发展具有重要作用。

3 国内外口腔低温疗法的研究现状

3.1 干预方式 国外学者在口腔低温疗法预防和治疗癌症病人化疗相关OM 的效果研究中，主要采用冷冻疗法，即口含冰块或冰水数分钟[27-28]，以达到低温预防或治疗的目的，而我国干预形式多样。余志刚等[29]将2～8 ℃的低温复方茶多酚漱口液和低温清水进行对比研究，结果表明，低温复方茶多酚漱口液更能有效缩短OM 的愈合时间。柯美香等[30]的研究显示，冰芦荟液漱口能有效预防OM 发生，延缓其进展，同时芦荟有较强的抗菌杀毒作用，可促进口腔黏膜上皮细胞修复。除上述含漱液外，我国研究者还多采用口含冰块或嚼服冰片的方式进行干预，但不同研究中冰块（或冰片）的原料不尽相同。张瑞春等[31]认为果味冰块较普通冰块味道酸甜、口感更佳，其进一步将果味冰块与普通冰块的治疗优势进行比较，结果显示，果味冰块可加强病人低温治疗耐受性，一定程度上预防重度OM 发生。刘梦艳等[32]将四氢叶酸钙对大剂量氨甲蝶呤毒性反应的解救作用与冷疗效果相结合，效果较好。持续的口腔低温疗法会造成口腔黏膜损伤，降低病人耐受能力，故陆茵[33]在研究中，嘱病人在冰块含化前嚼服卵磷脂，旨在促进局部血液循环，减弱低温对口腔的刺激，保障治疗顺利进行。尹淑慧等[34]将降温贴冰敷于病人两颊，结果表明，降温贴冰敷能有效预防OM，减轻病人痛苦。

3.2 干预时间 国内外最新管理指南[23,26]建议，对接受半衰期短的化疗药物（如美法仑、5-氟尿嘧啶等）治疗的病人实施30 min 口腔低温疗法以预防OM 发生。但临床实际研究中，口腔低温疗法的干预时间会根据个体和治疗方案不同有所差异。Mori 等[35]研究表明，60 min 与120 min 的口腔低温治疗在接受大剂量美法仑化疗病人的OM 预防效果方面，差异无统计学意义（P＞0.05），但60 min 组的病人出现寒战、恶心的不良反应较少。陆茵等[36]研究显示，化疗全程进行口腔低温治疗与化疗过半进行低温治疗所得效果差异不显著。苏晓倩[37]对接受环磷酰胺化疗的病人进行不同时长的口腔低温干预，结果显示，7 h 的口腔低温治疗对OM 的预防作用明显优于2 h，这可能与环磷酰胺的半衰期长，清除速度及代谢速度慢有关；此研究还指出，低温干预时间越长，越容易引起腹泻。可见，不同化疗药物所需的OM 干预时长还有待研究，同时如何在保证干预时间和干预效果的前提下，减少低温疗法给病人带来的不良反应，还应进一步探讨。

3.3 效果评价 ①口腔低温疗法可降低OM 发生率，减缓其发展进程。国外研究表明，口腔低温疗法可有效降低接受5-氟尿嘧啶化疗及大剂量美法仑化疗的癌症病人的OM 发生率，减轻OM 严重程度[38-41]。我国研究也证实，口腔低温疗法能有效预防和治疗OM[42]。②口腔低温疗法可加快OM 愈合，其可能与冷刺激可使口腔黏膜血管收缩，血流速度减慢，化疗药物对黏膜的刺激减少有关。Toro 等[43]将口含冰块、过饱和磷酸钙漱口液、生理盐水漱口液进行比较，结果表明低温疗法可明显缩短OM 持续时间，加速OM 愈合。与范美婷等[44]研究结果一致。口腔低温疗法对OM 愈合具有一定效果，但口腔低温疗法干预时长与OM 的愈合速度相关性研究较少，建议今后从循证角度深入探讨。③口腔低温疗法可降低OM 疼痛感，其一方面可能是由于口腔低温疗法可通过冷刺激减少OM 引起的疼痛；另一方面可能是由于口腔低温疗法可在一定程度上减慢疼痛神经传导，从而减轻病人疼痛感[40,45]。今后研究者研究可通过疼痛视觉模拟评分（VAS）对病人疼痛进行动态监测，及早为病人提供疼痛干预，最大限度地减轻病人不适感。

3.4 局限性 虽然口腔低温疗法已广泛应用于临床，但过度低温可对病人造成不良影响。长时间口腔低温会造成病人出现头痛、寒战、口周麻木等不良反应；温度过低会导致病人口腔黏膜损伤，甚至出现心率减慢等严重后果[46]。因此，研究者在今后研究中，在注重防治OM 的同时，也要考虑低温疗法的副作用，最大限度地保障病人舒适度。同时，季节更替也会影响病人干预效果，冬季由于天气寒冷，口腔低温疗法不易被病人接受[47]。因此，护理人员应做好宣教与监督，保证治疗顺利进行。