覃 柳

(南宁市第一人民医院眼科，广西 南宁 530000)

青光眼为世界范围内不可逆性致盲的主要因素之一。预计至2040年，全球青光眼的患病人数将达到1.118亿[1]。新生血管性青光眼(NVG)为一种继发于眼部缺血性疾病的难治性青光眼，其发病机制在所有类型青光眼肿最为复杂[2]。NVG可给患者的视功能造成损伤，同时还会给患者带来难以忍受的疼痛，严重影响生活质量。NVG的发生涉及多种因素，其中最常见的为视网膜中央静脉阻塞(CRVO)和糖尿病视网膜病变(DR)[3-4]。由于NVG的发病机制十分复杂且尚未完全探明，因此目前尚未有有效治疗该病的方法。因此，对NVG的发病机制进行深入探索和研究，寻找治疗该病的有效手段成为了目前研究的重点和难点内容。本文回顾了近年来NVG的研究成果和治疗进展。

1 NVG的发生机制

NVG是一种继发于视网膜的缺血缺氧性疾病，其发病机制较为复杂，可继发于多种疾病，特别是累及眼后节缺血或局部性眼前节缺血的疾病，包括CRVO、DR、眼部肿瘤、陈旧性视网膜脱离等[5-6]。视网膜中央静脉阻塞能够引起视网膜缺血的发生，同时还会导致分支静脉闭塞，此时大量血管内皮生长因子(VEGF)在眼前部积聚，引起包括虹膜表面或根部、前房角、瞳孔等部位的血管新生。上述过程的结果促使房角粘连或变性，同时房水流出也受到阻碍。尤其是当视网膜中央静脉阻塞发展至晚期时，黄斑区可见囊样水肿，大量新生血管形成。上述一系列过程是造成NVG发生以及引起患者视力受损的重要因素[7]。目前部分研究者认为，血管新生为视网膜应对缺血缺氧的一种代偿性反应。在缺血缺氧的影响下，大量炎性细胞在视网膜积聚，血管内皮细胞被活化并发生移行增生，血管的通透性也明显上升，上述过程最终造成血管出芽后形成新生血管管腔，引发NVG[8]。

糖尿病视网膜病变的患者往往合并有NVG，其原因是视网膜在局部缺血缺氧的情况下能够引起EGFR大量产生和释放，经由玻璃体进入至前房角，继而促进血管新生。在DR患者，特别是增殖性糖尿病视网膜病变患者发生NVG的风险明显高于其他人群。部分研究者认为，NVG为DR发展的严重阶段，即使在无新生血管形成的情况下，NVG也可发生[9]。还有报道表明，Ⅵ期增殖性糖尿病视网膜病变、术后玻璃体出血是糖尿病视网膜病变术后继发NVG的主要危险因素，此外NVG的发生还与患者接受多次手术治疗的情况存在密切联系[10]。

眼部缺血综合征(OIS)主要是由颈动脉严重狭窄而引起的眼部慢性低灌注所致，该病患者通常还合并有高血压、糖尿病或心脑血管疾病等[11]。OIS患者往往存在不同程度的眼部前节缺血，导致视网膜出现大量VEGF积聚的情况，炎性因子也大量产生和释放，上述情况使房水系统作用于虹膜和房角，继而促使这些组织形成新生血管，房水引流受到阻碍，房角结构损伤，眼压不断升高，最终引发NVG[12]。除此之外，部分OIS患者还同时患有脉络膜血管病变，导致脉络膜缺血，该情况也可能是促使新生血管形成的因素之一。

除上述因素外，NVG的发生还与眼内炎症、眼内肿瘤、白塞病、眼部放射性照射有关[13]。由于NVG继发于多种疾病，这给该病发生机制的研究带来了较大困难。但了解NVG的病因、开发行之有效的治疗方法依然是降低患者视功能损害、减轻痛苦的关键，因此还深入探索研究。

2 NVG治疗方法

控制原发病、改善视网膜缺血缺氧、控制眼压是NVG治疗的常规手段。治疗NVG原发病通常适用于CRVO和DR。目前控制和治疗原发病的首选治疗方案为全视网膜光凝(PRP)，该方法能够有效缓解视网膜的缺血缺氧情况，对新生血管的消退也具有一定的促进作用[14]。但部分病例存在角膜水肿、白内障或房前积血或玻璃体积血等情况，因此采用PRP进行治疗无法达到令人满意的效果[15]。此外，PRP无法区分病理组织和健康组织，因此可能对未参与缺血诱导血运过程的健康组织造成损伤，且PRP术后由于血管可能给视功能造成不可逆损伤。

药物治疗和手术治疗是降低眼压的两种途径。在青光眼前期，采用β-受体阻断剂、α-受体激动剂或碳酸酐酶抑制剂等可有效降低眼压；但随着NVG病情的进展，房角粘连情况加剧，上述药物的作用效果减弱。研究表明，采用单一或联合使用降压药治疗NVG均的效果不理想，大部分患者在疾病进展后期还需借助手术治疗[16]。小梁切除术是有效降低原发性开角型或闭角型青光眼的手段之一，但由于NVG患者发生新生血管破裂的风险高于其他人群，因此疾病复发率也较高[17]。青光眼引流阀植入术是一种传统的降低NVG患者眼压的手段，但在NVG治疗方面的效果不如晚期的其他类型青光眼。有报道显示，NVG患者房水中VEGF水平上升能够促使流经引流管的组织纤维化，导致管口阻塞，这可能是造成手术效果不理想的因素之一[18]。上述研究表明，既往治疗NVG的方法存在诸多缺陷，因此亟待寻找新的更加有效和安全的治疗手段。

3 NVG的治疗新进展

NVG手术成功与否很大程度上受到术中新生血管破裂和术后新生血管形成的影响。而抗VEGF药物的问世和在临床上的应用，为新生血管疾病的治疗带来了希望。以抗VEGF为辅的综合治疗NVG的方案逐渐进入了人们视野。玻璃体内注射抗VEGF药物联合PRP治疗的方法能够有效缓解视网膜缺血缺氧的情况，同时对玻璃体内积血的细胞液具有良好的促进作用，从而为PRP治疗提供更充足的时间。有报道表明，玻璃体内注射雷珠单抗联合PRP治疗在提高NVG患者视力、改善眼部血液循环以及降低眼压等方面具有突出表现，还能在一定程度上恢复视网膜的功能[19]。还有学者研究发现，早期玻璃体内注射阿柏西普对虹膜和房角新生血管形成具有较好的抑制作用，还能达到降低或稳定眼压的效果[20]。但也有部分患者在接受玻璃体内注射抗VEGF药物联合PRP治疗后，眼压依然维持在较高水平，产生上述情况的原因是由于房角新生血管莫发生阻塞。在过去，采用小梁切除术治疗NVG的效果不理想，且手术失败率高。但随着抗VEGF治疗的问世，小梁切除术治疗NVG的成功率较过去显著省市。有报道显示，玻璃体内注射雷珠单抗能够有效减轻因小梁切除术而引起的并发症，同时还能有效减少术后炎症的发生，对于术后纤维细胞增殖以及伤口瘢痕化也具有良好的抑制效果[21]。而玻璃体内注射康柏西普联合小梁切除术、PRP治疗则对于虹膜新生血管消退有积极影响，同时还可有效减少术中和术后并发症的发生风险，降低患者眼压，且能在一定程度上保护视功能[22]。

在晚期NVG的治疗中，采用玻璃体内注射雷珠单抗联合PRP的方法可在一定程度上使新生血管萎缩，有效控制眼压，但该方法会影响房角引流功能，因此高眼压的发生风险也较高。而在玻璃体内注射VEGF药物使新生血管消退后，通过青光眼引流阀植入术形成新的房水引流途径，能够很好地解决房角引流功能丧失的问题，同时对于稳定眼压也具有积极意义。据报道，采用玻璃体内注射康柏西普联合Ahmed青光眼引流阀植入、PRP治疗的方法治疗NVG，能够在一定程度上保护患者的视功能，同时还具有降低眼压的效果，与玻璃体内注射康柏西普联合小梁切除术、PRP治疗相比，前者降低眼压的效果更为显著，且患者的眼压在术后也能更加稳定[23]。但也有研究指出，上述两种治疗NVG的方法在成功率方面并无显著差异，但采用小梁切除术联合治疗的方法较Ahmed青光眼引流阀植入术更为经济，但最终两者的治疗有效性方面还需进一步验证[24]。

玻璃体内注射抗VEGF药物联合玻璃体切除术、内窥镜下睫状体光凝术、PRP联合治疗适用于伴有玻璃体积血的NVG患者[25]。在术前向玻璃体内注射抗VEGF药物能够促使新生血管萎缩，从而为后续的手术治疗提供有力保障。玻璃体切除术能够有效将玻璃体内的积血清除，同时还能减少VEGF积聚，有助于玻璃体腔内灌注，在术中还可行全视网膜光凝，这对于缓解视网膜缺血缺氧状态具有积极作用。相较于传统的睫状体光凝术，内窥镜下睫状体光凝术能够有效维持眼压稳定，降低包括结膜在内的附带组织的损害[26]。还有学者采用玻璃体内注射雷珠单抗联合玻璃体切除术、内窥镜下睫状体光凝术、PRP对NVG患者进行治疗，在术后短期内能够使眼压下降，保护视功能，同时有效降低了并发症的发生风险，但该手术的费用较高[27]。

目前已经研制和开发出多种用于NVG治疗的新型药物。抗VEGF药物在NVG的治疗中扮演重要角色，但此类药物通常被用于新生血管形成后。近年来的研究发现，缺氧环境下机体内的胰岛素受体底物(insulin receptor substrate-1，IRS-1)水平显著上调，对VEGF的产生和释放也具有促进作用。IRS-1已被证实与病理性血管和视网膜新生血管的形成密切相关[28]。Aganirsen滴眼液为25-聚硫代磷酸酯反义寡核苷酸，具有治疗角膜新生血管的作用，同时还能抑制IRS-1的表达。在临床Ⅱ、Ⅲ期试验中，Aganirsen滴眼液均显示出抑制角膜新生血管形成的效果[29]。另有研究表明，Aganirsen乳化剂滴眼液能够靶向作用于视网膜，能够延缓NVG的发生，还能降低副作用的发生风险[30]。

4 小结与展望

NVG的发生与多种因素有关，由于病因复杂，因此临床上治疗难度较大，且无论该病进展到何种阶段，处理原发病均是治疗的基础。在NVG治疗方法的研究中，重点和难点内容依然是减少和抑制眼部VEGF生成。尽管抗VEGF药物联合治疗在短期内能够有效降低眼压，抑制新生血管的生成，但并不能将纤维血管膜完全消除，且治疗费用较高，对正常组织的损害也较大。此外，抗VEGF药物联合治疗后的远期疗效和相关并发症的发生风险还有待进一步评估和长期随访观察。因此，未来仍需要继续探索NVG的发生机制，寻找出更加安全和有效的治疗方法。