杨林华 刘颖斌

胆道系统自肝脏起始，向下穿行胰腺头部，终止于十二指肠乳头，毗邻肝动脉及门静脉。胆道恶性肿瘤(biliary tract cancer，BTC)是一种发源于胆道系统且恶性程度极高的肿瘤，包括胆囊癌(gallbladder carcinoma，GBC)、胆管癌(cholangiocarcinoma，CCA)和壶腹部癌[1]，其中胆管癌根据解剖位置分为肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)和肝外胆管癌(extrahepatic cholangiocarcinoma，ECC)。肝外胆管癌又依据胆囊管与胆总管汇合点进一步分为肝门部胆管癌(portal cholangiocarcinoma，PCC)和远端胆管癌(distal cholangiocarcinoma，DCC)。由于胆道系统解剖位置的特殊性，常规检查难以发现早期癌变。因此，大多数病人就诊时已经是中晚期，手术切除率约20%～30%，总体5年生存率仅5%[2]。目前胆道系统已推出各类指南，但仍存在较多的争议。如何提高胆道肿瘤的治疗效果成为当前的热点。本文针对胆道肿瘤外科治疗中的争议与共识，结合个人经验进行探讨。

一、术前减黄

胆道肿瘤病人多因黄疸前来就诊，所以术前减黄是胆道外科医生首当其冲所面临的问题。黄志强[3]教授认为：高龄、大范围肝切除、重度黄疸、有明显营养不良或低蛋白血症等应行术前减黄。总胆红素水平是决定术前减黄的一个重要参考指标，建议总胆红素>400 μmol/L，应行术前减黄。中华医学会外科学分会胆道学组肝门部胆管癌诊断和治疗指南(2013版)指出：对于黄疸时间长或伴有胆管炎、营养不良、血清胆红素>200 μmol/L且需要做大范围肝切除(切除肝叶大于全肝体积60%)的病人，应予术前减黄[4]。而Nagino[5]教授认为，对几乎所有术前黄疸病人均进行减黄。

目前常用术前减黄方法有经皮肝穿刺胆道引流术(percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD)和经内镜下鼻胆管引流术(endoscopic naso-biliary drainage，ENBD)或经内镜下胆管支架内引流术(endoscopic retrograde biliary drainage，ERBD)，各有优缺点。PTCD操作简单易行，引流确切，后期可以进行冲洗，但其有针道种植转移风险，且外引流胆汁可增加水电解质紊乱，影响肠肝循环。ENBD和ERBD操作难度相对高，对于高位胆管梗阻引流困难，同时可能加重肝十二指肠韧带水肿，增加手术难度，此外ENBD病人耐受度差。采用何种方法，目前仍有争议，但都缺乏高级别循证医学依据支持。我国和欧美国家学者倾向于行经PTCD术前减黄，而日本学者则认为ENBD/ERBD效果更好[1，6]，Komaya[7]统计发现，PTCD 针道肿瘤种植风险为5.2%，并能增加腹腔肿瘤种植概率(ENBD：22.7% vs PTCD：32.3%)，行PTCD引流的病人术后长期生存率显著低于行内镜下鼻胆管引流术病人。国内术前减黄采用何种方法更多依赖于医生技术，尚无统一的标准。我们认为：PTCD的成功率较高，可以做到准确定位，效果确切，适用于高位梗阻的病人，如联合鼻饲管行胆汁回输及营养支持，更加适用于高龄、黄疸时间长、营养状态差的病人，而对于低位的胆道梗阻病人则可以采用ERBD引流。

关于术前减黄持续时间亦争议较大，一般推荐2～3周，也有学者认为需要4周以上。国内学者提出的计算公式为TBil每周递减率(weekly decline rate，WDR)=(上周TBil-本周TBil)/上周TBil*100%，如果连续2周WDR≥30%即可手术，如果<30%建议手术推迟3周。Nagino等[5]曾连续进行100例肝门恶性肿瘤的肝切除术，包括81例肝门周围胆管癌和19例累及肝门的晚期胆囊癌术，其将病人血清总胆红素降至34.2 μmol/L才进行手术。Lee等[8]认为，如果病人表现出严重梗阻性黄疸伴胆管炎，考虑术前胆道引流至标准血清胆红素水平为51.3～48.4 μmol/L，然而，这是基于肝脏的情况。我们认为，减黄应当依据病人总胆红素恢复的情况，结合胆汁颜色进行判断，减黄病人引流初期胆汁呈墨绿色，随后呈稀薄的淡黄色，而肝功能恢复后引流的胆汁多为金黄色，此时才是减黄后手术的最佳时机。

二、肝脏切除范围

对于远端胆管癌一般不需要联合肝脏切除，而肝内胆管癌、肝门部胆管癌和胆囊癌则需要联合肝脏的切除。

肝内胆管癌考虑到其卫星灶发生率高达40%，肿瘤可呈浸润型生长，其阴性切缘距离>1 cm的病人预后优于切缘距离为1～4 mm和5～9 mm的病人，目前多主张行半肝或扩大的半肝切除。我们曾为探讨合适的肝内胆管癌肝切缘问题进行研究，结果显示，根据肿瘤所在部位和范围行至少连续2个肝段以上的解剖性肝切除是安全有效的，沿肿瘤边界1～2 cm的局部切除不利于病人的预后[9-10]。

根据肝门部胆管癌规范化诊治专家共识，肝门胆管癌依据Bismuth-Corlette 分型来决定根治性切除范围[11]。Ⅰ型做单纯胆管癌局部切除加淋巴结清扫；Ⅱ型联合小范围肝切除或尾状叶切除加淋巴结清扫；Ⅲ型胆管癌联合尾叶切除加右半肝或左半肝切除(Ⅲa或Ⅲb)加淋巴结清扫；Ⅳa期联合三叶的扩大肝切除，受侵血管的切断重建，淋巴结清扫；Ⅳb型非手术治疗或肝移植。由于胆道肿瘤切缘的特殊性，“纵向”切缘与“横向”切缘的并存。因此，Ⅰ型和Ⅱ型是否要行右半肝联合尾状叶切除存在争议。另外，在不规则肝切除、解剖性肝段切除、围肝门手术3种常用的手术方式同样存在争议。虽然不规则肝切除可以最大化的保留肝脏体积，但是术后残肝究竟有多少会因缺血或胆汁回流障碍而坏死萎缩无法预计；解剖性肝段切除可以在保证手术切缘的前提下最大化精确保留肝脏的功能，然而仍有较多的病人出现术后肝功能衰竭。根据精准外科理念提出的"围肝门切除联合选择性肝段切除"的新概念和新术式，实现了最大化保留肝实质的根治，为既往无法耐受手术的病人提供了治愈性切除的机会，然而此种术式对肝脏的解剖和吻合提出了更高的要求[12]。我们认为围肝门切除的适用范围为：Ⅰ型肝门部胆管癌病人适用狭义的围肝门切除，范围包括肝门区胆管(包括左右肝管肝外部至左右肝管汇合部以下2 cm、胆囊及胆囊管)及其伴行的血管、淋巴管、神经、脂肪组织，Ⅱ型肝门部胆管癌病人适用广义的围肝门切除，在狭义的基础上，还包括肝尾状叶及其胆管。而Ⅲ型和Ⅳ型肝门胆管癌由于已经侵犯次级胆管，往往需要围肝门联合肝左叶或肝右叶切除[13]。

另外一个争议的热点就是早期胆囊癌肝脏切除范围，国内胆囊癌手术方式主要依据T分期决定手术范围，从单纯胆囊切除、标准胆囊癌根治术到扩大根治术[14]。目前几大指南缺乏统一标准，2017版NCCN指南和日本第三版《胆道肿瘤临床实践指南》均未按T分期明确肝脏切除范围，这也进一步说明肝切除范围目前无法统一。Kim等[15]进行的一项国际多中心研究发现，进行扩大切除的T1b期胆囊癌病人的5年生存率与仅接受单纯切除者相似，分别为95.5%和93.7%(P=0.496)。因此，其认为对于T1b期胆囊癌而言，是否进行扩大切除仍有待商榷。我们认为，由于胆囊癌术前难以判断肿瘤T分期，术前无法对于胆囊癌肝脏切除范围进行准确评估，应依据术中肿瘤实际侵犯肝脏深度、肿瘤部位(腹侧或脏侧)、右肝动脉是否受侵犯、肝内局部有无播散子灶等来综合判断肝脏切除范围[16]。中华医学会外科学分会胆道学组在国际上领先提出胆囊癌的临床分型，指南中建议T2期及以上胆囊癌根据肿瘤起源部位及侵犯方向分为4型[14]。(1)Ⅰ型：腹腔型，T2期肿瘤位于腹腔游离侧，未浸透浆膜，T3期及以上肿瘤穿透浆膜，可侵犯邻近器官或结构；(2)Ⅱ型：肝脏型，T2期肿瘤位于肝脏侧，T3期穿透浆膜，侵犯肝脏，未侵犯邻近器官或结构；(3)Ⅲ型：肝门型，T2期包括颈部及胆囊管癌，T3期及以上肿瘤穿透浆膜，可侵犯胆管和(或)肝门血管结构；(4)Ⅳ型：混合型，T2期肿瘤为弥漫性浸润，未浸透浆膜，T3期及以上肿瘤穿透浆膜，既可侵犯肝脏，同时可侵犯一个或以上邻近器官或结构。期望此分型能更有效的指导临床进行手术。

三、切缘的判断标准

肝门部解剖复杂，具有“纵向”(沿胆管长轴)和“横向”(穿过胆管周围组织)生长、淋巴结转移和神经浸润等特点。病人就诊时多合并黄疸且肿瘤已直接侵犯邻近器官和组织，如肝内胆管和肝实质(包括肝尾状叶胆管及肝实质)、肝动脉、门静脉(汇合部)等、肝十二指肠韧带内淋巴组织和神经组织。因此胆道肿瘤的手术切缘可分为“胆管切缘”与“环周切缘”两部分。其中胆管切缘又称纵向切缘，分为近端胆管切缘和远端胆管切缘。对于胆管切缘目前已形成较为统一的认识和取材方法，近端胆管切缘为肿瘤切除后从胆管近肝残端的边缘组织所取的一段袖带，远端胆管切缘则是从远端胆总管残端上取下的一段袖带，但环周切缘的定义及标准目前尚存争。环周切缘最早于2005年由Sakamoto等[17]提出，定义为肿瘤与肝脏、肝门部组织及周围脉管系统、神经丛的界面，并首次作为预测胆管癌预后的影响因素。当肝门部胆管肿瘤或者胆囊颈管部肿瘤累及门静脉或肝动脉时，仅追求纵向切缘往往难以达到根治性切除，因此要做到多方位的切缘送检。由于大多数医院的病理科难以做到上述环周切缘的报告，因此我们推荐术者可单独送检动脉周围切缘、门静脉周围切缘、肝脏切缘等等，以此完善环周切缘的报告。

四、淋巴结清扫范围

第八版美国癌症联合会(AJCC)胆囊癌TNM分期中对N的分期作出了重大改动，未采用淋巴结区域站点的概念，而采用阳性淋巴结数量，N0为无区域淋巴结转移，N1为1～3枚区域淋巴结转移，N2为≥4枚区域淋巴结转移，要求淋巴结清扫总数≥6枚[18]。同样AJCC分期第八版将肝门胆管癌的N进行重新定义，将原来根据转移区域区分N0、N1、N2改为根据淋巴结转移数量进行区分，其中N1为1～3枚淋巴结转移，N2为≥4枚淋巴结转移，显示足够的淋巴结清扫数量对于准确判断肝门胆管癌分期的重要性。但目前对于足够的淋巴结清扫数争议颇大。AJCC 第6版的要求检出LN≥3，AJCC第七版则要求检出LN≥15，而到了AJCC第八版则未对LN检出数量进行要求。淋巴结转移是导致胆道肿瘤预后不佳的重要因素，文献报道的肝门胆管癌淋巴结转移率达到20%～50%，对于肝门胆管癌预后是与淋巴结转移区域有关还是与淋巴结转移数有关？最少淋巴结清扫数是多少？肝门胆管癌淋巴结清扫的确切范围应包括哪几站还存在争议。

笔者认为应将淋巴结清扫的站次与数量相结合。因为(1)胆道肿瘤淋巴回流的主要途径是胰腺后途径、腹腔干途径和肠系膜上途径，淋巴结转移范围广，文献报道胆囊癌12 c淋巴结阳性率为54%，12p为29%，9组为25%，13a为25%，16组为23%[19]，如手术清扫仅局限于肝十二指肠韧带内，即使清扫的淋巴结数量大于6枚也不足以判断预后；(2)胆道存在跳跃式淋巴转移，清扫范围不足可能会遗漏阳性淋巴结[20-21]。因此，应常规清扫12组、8组、9组和13a组淋巴结，同时依据13a的术中冰冻决策是否行16组淋巴结的清扫。淋巴结清扫应做到彻底的骨骼化和整块清扫，去除所有神经结缔组织。

对于肝内胆管癌的淋巴清扫，应根据肿瘤位置不同加以区分。左侧肝内胆管癌淋巴转移通常由左半肝通过小网膜囊到胃区域，其淋巴结范围包括左侧膈下、肝十二指肠韧带和肝胃韧带内，因此除肝十二指肠韧带淋巴结清扫外还要加上胃贲门和小弯侧的淋巴清扫。而右侧肝内胆管癌淋巴转移途径主要是胰腺后途径、腹腔干途径和肠系膜上途径。

五、微创手术的安全性

随着微创技术的发展，腹腔镜和机器人手术也同样逐渐在胆道肿瘤中开展。胆道肿瘤微创手术尚处于探索阶段，无大样本的临床研究。Yoon等[22]研究认为，腹腔镜胆囊癌根治术可能出现门静脉损伤出血、右肝动脉损伤出血等严重并发症。Liu等[23]荟萃分析了24篇胆囊癌微创治疗的文章，其中18篇研究涉及腹腔镜下胆囊癌根治术,共323例(98.8%)病人为T3期或以下，R0切除、中转开腹、术后并发症和死亡率平均分别为95.3%(80.5%～100%)、1.9%(0～16.7%)、13.4%(0～33.3%)和1.0%(0～10%)。6篇研究涉及机器人胆囊癌根治术，所有病人均为T3期或以下;R0切除、中转开腹及术后并发症的平均发生率分别为96.8%(81.8%～100%)、5.5%(0～14.8%)和11.9%(0～36.4%)。无病人出现围手术期死亡，其认为胆囊癌微创手术仅限于高度选择的病人，在经验丰富的外科医生认为在技术上是可行的。Franken等[24]分析了21篇研究，共142例手术，其中82例腹腔镜手术，59例机器人手术和1例混合手术，中转开腹为7/142(4.9%)，并发症率为30/126(23.8%)，死亡率为4/126(3.2%)。其中唯一的一篇研究比较了10例机器人手术和32例开放手术，机器人手术时间显著增加和更高的并发症率。

秦婷婷等[25]回顾性分析19例腹腔镜下行肝门胆管癌根治术病人，相较于开放组，除肺部感染略高外，术后90天死亡率和并发症率均无差异。我们认为，目前胆道肿瘤的微创治疗缺乏大样本的研究。建议此类手术应在专业中心先选择早期胆道肿瘤病人进行探索性手术[16]，手术应能确保肝脏、胆管等切缘阴性，能完成与开放一致的淋巴结清扫数量与质量，能保证手术安全性，同时应当注意腹膜及Trocar孔的转移。

六、肝移植的争议

因胆道肿瘤具有恶性程度高，复发率高等特点，肝移植用于胆道肿瘤应当慎重。梅奥诊所在2004年提出了肝移植联合术前新辅助治疗的方案，使得一组经严格选择的肝门部胆管癌病人(肿瘤长径≤3 cm，术中活检无淋巴结转移)术后5年生存率超过80%[26]。2018年美国一项联合10个中心的回顾性统计研究同样验证符合移植标准(< 3 cm，淋巴结阴性)的不可切除肝门胆管癌行肝移植术后存活率显著高于行肝门胆管癌根治术组[27]。陈鹏等[28]对6例肝内胆管癌进行肝移植分析，对于合并肝硬化的内生息肉型腺癌,且术前排除淋巴结转移者,即使术前不行新辅助放化疗直接行肝移植也可取得较好的疗效,但对有淋巴结转移与神经周围浸润者疗效差。随着肿瘤综合治疗的进展，经过严格筛选的胆道肿瘤病人可以进行尝试肝移植治疗。我们认为，由于肝源的缺乏，肝移植仍仅作为胆道肿瘤手术治疗的辅助术式之一，无法广泛的推广。

结语：胆道恶性肿瘤目前仍然处于治疗的洼地，治疗手段少，疗效差，预后不佳，正是由于上诉原因治疗方法存在着较多的争议。随着肿瘤学与外科学的结合，胆道肿瘤的治疗已经开始显现多样化，随着更多针对这些争议的临床研究的开展，相信在不久的将来胆道恶性肿瘤病人同样会获得更好的疗效。