郭 森 翟 瑄

(重庆医科大学附属儿童医院神经外科；儿童发育疾病研究教育部重点实验室；国家儿童健康与疾病临床医学研究中心；儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地；儿科学重庆市重点实验室 重庆 400014)

药物难治性癫痫（Drug refractory epilepsy, DRE）严重影响患者的身心健康，但治疗手段相对单一，很多DRE患者不适合行根治性手术，迷走神经刺激（Vagus nerve stimulation,VNS）是一种治疗DRE的姑息性疗法，有较高的安全性和有效性。VNS不仅可以减少DRE患者的癫痫发作频率，还可以提高患者生活质量，且适用于不同癫痫发作类型和癫痫综合征，有较好的应用前景。但VNS治疗DRE的作用机制尚不明确，不同年龄段的患者VNS疗效亦有不同，本文对VNS治疗儿童、青少年和成人DRE的疗效及安全性进行综述，并介绍VNS刺激参数的调整方案以供参考。

癫痫是儿童最常见的慢性神经系统疾病，是由于脑神经元过度放电所引起的阵发性、短暂性的大脑功能障碍，主要表现为意识、运动、精神和感觉障碍或植物神经功能紊乱。国内癫痫的患病率为4‰～7‰，癫痫发作可见于任何年龄，以儿童和青少年的发病率最高[1]。对于大多数癫痫患者而言，口服抗癫痫药物为首选治疗方案，其中约30%的患者使用抗癫痫药物无法控制癫痫发作，此外，许多抗癫痫药物的急性、慢性副作用以及毒性并发症相关的安全性和耐受性问题，进一步降低了抗癫痫药物的有效性[2][3]。当抗癫痫药物无效或患者不耐受且不能进行根治性手术时，VNS可以作为这类患者的一种替代治疗方法[4]。VNS多用于癫痫性脑病、无法定位致痫灶或不适合行手术切除颅内病灶（双侧、多发或功能区病灶）的DRE；但当患者存在进行性神经系统疾病、精神疾病、心律不齐、消化性溃疡、哮喘、慢性肺疾病、糖尿病及全身状况不佳等情况时，不能行VNS手术[5]。

随着VNS越来越多地用于治疗DRE，许多研究证明VNS不仅可以减少癫痫发作频率，减轻发作严重程度，还可以改善DRE患者的生活质量，提高治疗成本效益[6]。但现有数据显示，大部分的研究对象为12岁以上青少年及成人DRE患者，而VNS治疗儿童DRE的研究相对较少，VNS治疗低龄儿童DRE长期疗效的研究更是屈指可数[7][8][9]。因此，进一步了解VNS治疗成人及儿童DRE的安全性、有效性和长期疗效对指导其在临床中的应用至关重要[10]。

一、VNS装置及作用机制

VNS系统主要由螺旋电极、柔性导线、脉冲发生器和体外程控设备组成。该手术在全麻下进行，将脉冲发生器放置在左锁骨中线下方的皮下组织内，螺旋电极缠绕于迷走神经干，柔性导线通过皮下隧道连接螺旋电极和脉冲发生器，术中开机测试装置运行[11]。刺激参数可通过体外程控设备进行调整，脉冲发生器依据设定好的刺激参数间断地发射电流脉冲刺激迷走神经。

VNS的作用机制目前尚不清楚，但可能与其解剖特点密切相关。迷走神经是第十对颅神经，它产生于延髓并同时携带传入、传出纤维，迷走神经传入纤维连接到孤束核，进而与中枢神经系统的其他脑区产生联系，VNS主要可能通过改变由孤束投射到蓝斑的去甲肾上腺素释放，提高抑制性GABA水平，激活网状系统抑制异常的皮层活动等途径控制癫痫发作[12]。

二、VNS的疗效

早期的一项关于VNS治疗局灶性DRE的多中心、前瞻性、随机双盲研究中，治疗组给予标准刺激：电流1.5mA，脉宽500ms，频率30Hz，开启30s，关闭5min；对照组给予低刺激：电流1.25mA，脉宽130ms，频率1Hz，开启30s，关闭90min。VNS治疗14周后揭盲，治疗组31例患者癫痫发作频率平均降低了30.9%，对照组36例患者癫痫发作频率降低11.3%，差异有统计学意义（t检验，p=0.029；Wilcoxon秩和检验，p=0.036），证实了VNS治疗局灶性DRE的有效性，且安全性较高，副反应少且可耐受[13]。随后，Handforth A也使用了与之相同的设计方案对196例DRE患者进行研究，并在VNS术后3个月进行随访，结果显示治疗组（94例，年龄13～54岁）的癫痫发作频率平均降低28%，对照组（102例，年龄15～60岁）癫痫发作频率平均降低15%，差异有统计学意义（p=0.04），进一步证实VNS是治疗DRE的一种安全有效的辅助疗法[14]。

在Kawai K等人的一项临床研究中，共有362名DRE患者接受VNS治疗，49.7%的患者既往有癫痫手术史，VNS植入的平均年龄为23岁（年龄范围1～72岁），其中215例（59.4%）≥19岁，69例（19.1%）为12～19岁，78例（21.5%）为＜12岁；在VNS治疗的3个月、6个月、12个月、24个月和36个月，癫痫发作的中位减少率分别为25.0%、40.9%、53.3%、60.0%和66.2%，有效率（癫痫发作减少≥50%）分别为38.9%、46.8%、55.8%、57.7%和58.8%，生活质量（QOL）改善分别为35.9%、37.9%、44.3%、51.1%和54.7%。在长达三年的研究中，发现VNS的长期疗效随着时间的推移而增加，患者的生活质量也有明显改善[15]。另一项关于VNS治疗期间抗癫痫药物调整的前瞻性研究显示，VNS术后18个月，依据神经内科医师意见调整抗癫痫药物的42例患者有效率为45.2%，未调整药物的43例患者有效率为63%，结果显示调整抗癫痫药物并不能改善患者整体预后，且不调整更有助于优化刺激参数，以提高VNS疗效[16]。

研究表明，VNS对于不同年龄或发作类型的DRE患者都是一种有利的治疗选择[17]。近年来，VNS在儿童DRE中的应用越来越多，Muthiah N的研究证实了VNS治疗6岁以下DRE的安全性和有效性，并进一步分析了VNS在0～3岁（n=40）和4～6岁（n=59）两组患儿中的长期疗效（86例随访≥4年）；VNS术后2年，0～3岁患儿的有效率为59%，4～6岁患儿的有效率为52%，并发症发生率为5.6%；VNS术后1年、2年和4年，总体有效率为55%、60%和52%，从而证实VNS治疗6岁以下儿童DRE也有较好的疗效且安全性较高[18]，DRE患儿若适合VNS治疗，W且越早手术越有利于控制癫痫发作，提高患儿生活质量[19]。

三、刺激参数调整

由于儿童的神经系统发育程度、迷走神经的解剖结构与成人相比有较大差异，故刺激参数调节也有所不同。VNS治疗儿童DRE的参数调节可采用如下方案：术后1周开机，起始刺激参数：电流幅度0.1～0.3mA，刺激脉宽500ms，刺激频率30Hz，刺激时间为30s，间歇时间为5min；每隔1～2周调整1次，步进为0.2～0.3mA，直至1.0mA。观察2～3月，如患儿癫痫发作减少、停止或发作程度减轻，可暂停程控并密切随访，如癫痫发作无改善，可调整刺激频率、脉宽或占空比（刺激时间/间歇时间），缩短间歇时间（5min→3min→1.8min）。若仍疗效不佳，继续以0.2～0.3mA为步进，每隔1～2周调整1次，但最大电流幅度不超过2.2～2.5mA。当刺激电流逐渐提高，超过患儿最大耐受限度时，会出现较为明显的咳嗽、疼痛、咽部不适等，此时应将刺激参数调整至患儿可耐受程度[20]。成人DRE患者VNS参数调节方案与儿童类似，但起始刺激参数最大可为0.5mA，最大刺激电流幅度可至3.0mA。早期有研究认为VNS治疗DRE时高刺激参数较低刺激参数效果更好，应尽早调高电流幅度，但随着时间推移和研究深入，大量数据表明刺激电流的强度并不一定与疗效成正比；部分患者在电流幅度低于1.0mA，有时甚至仅为0.3～0.5mA时，即可在早期获得较好疗效，而增加电流幅度、脉宽和频率后，疗效未见增加，还会出现副作用加重（间断咳嗽、声音嘶哑）、癫痫发作加剧等情况[20][21]。目前，VNS治疗DRE的刺激参数尚难确定统一标准，需按照个体化原则进行参数调节，寻求最佳刺激参数从而更好地控制癫痫发作。

四、并发症

VNS的并发症主要与手术、电刺激和装置本身相关。手术相关并发症较少，主要为出血、切口感染或神经损伤等，予对症处理即可好转，若出现严重感染且抗生素治疗无效的情况，需手术取出VNS装置；约有1%的患者会出现单侧声带麻痹，可能与手术过程中迷走神经被过度牵拉或刺激不耐受相关，大多在几周内可完全缓解[22]。常见的电刺激相关并发症包括嗓音改变、咳嗽、呼吸困难、感觉异常和局部疼痛等，适当调节刺激参数就会减轻或消失，许多患者随着时间的推移也会逐渐耐受。以20～30Hz和250～500ms的脉冲宽度开始刺激可显著提高设备的耐受性。有吞咽困难病史的儿童在VNS治疗期间可能会遇到吞咽困难，调整设备设置或在用餐时间使用磁铁关闭刺激器可能会有所帮助[4]。

五、总结与展望

目前，癫痫的治疗主要还是以控制癫痫发作为首要目标，但应该明确的是，癫痫治疗的最终目标不仅是控制癫痫发作，更重要的是提高患者的生活质量。迄今为止，VNS在全球70多个国家和地区被批准用于治疗DRE，包括中国、日本、加拿大、澳大利亚、美国及欧盟成员国等，VNS治疗DRE的疗效和安全性也被广泛认可，VNS不仅可以减少DRE患者的癫痫发作频率，降低癫痫患者意外猝死的风险，对癫痫共患病如自闭症谱系障碍、广泛认知障碍、精神障碍和智力发育障碍等也有明显改善，进而提高患者整体生活质量，可在临床应用中进一步推广。