毕仁杰 黄 迪 王立坤 彭 涛 李曙光

1.河北北方学院附属第一医院胃肠肿瘤外科，河北张家口 075000；2.河北北方学院附属第一医院超声医学科，河北张家口 075000；3.河北北方学院附属第一医院内镜中心，河北张家口 075000

肺外小细胞癌自首次出现在纵隔腺体以来，就成为了病理学家和肿瘤学家相当关注的焦点。一般来说，这类肿瘤在形态、临床行为和组织学特征方面与肺小细胞癌相似，且具有较高侵袭性。原发性乳腺小 细 胞 癌（primary small cell carcinoma of the breast，SmCC）是一种罕见的乳腺恶性肿瘤，属于神经内分泌癌的一种亚型，临床也常归纳于乳腺小细胞恶性肿瘤之列。由于其罕见性，SmCC 的生物学特征及临床特点，没有被清晰的阐释。笔者对河北北方学院附属第一医院（以下简称“我院”）的3 例患者，结合文献对其进行讨论。

1 病例资料

病例1：患者，女，61 岁，主因“体检发现右乳肿物5 d”于2015 年7 月就诊于我院。右乳外上象限11 点钟方向，距离乳头约5 cm 可触及一直径2.0 cm×1.8 cm大小肿物，质硬，界欠清。B 超提示右乳外上肌层与脂肪层之间实性占位性病变，双腋下肿大淋巴结。钼靶及MRI 提示右乳外上象限类圆形光滑病灶，均匀强化，界清，病灶动态增强扫描曲线呈平台-流入型。行右乳癌保乳术，术后病理示右乳小细胞恶性肿瘤，肿瘤浸润横纹肌及纤维脂肪组织，淋巴结未见癌转移（0/8）。免疫组织化学染色：雌激素受体（estrogen receptor，ER）（-），孕激素受体（progesterone receptor，PR）（+30%弱阳），HER-2（-），波形蛋白（vimentin，Vim）（部分+），CD99（+），Ki-67（约+30%），细胞角蛋白（cytokeratin，CK）（-），CD56（-），突触素（Syn）（-），FISH 检测不支持原始神经外胚叶肿瘤。分期：pT1cN1M0。行6 周期AC（表柔比星+环磷酰胺）方案辅助化疗。随访54 个月，未发现复发及转移。

病例2：患者，女，46 岁，主因“发现左乳肿物2 个月”于2019 年6 月就诊于我院。左乳内上象限10 点钟方向，距离乳头约4 cm 可触及一直径2.0 cm×1.5 cm大小肿物，质硬，界欠清。B 超提示左乳内上可见实性占位病变，BI-RADS 4a 类，腋下、锁骨上未见肿大淋巴结。钼靶示未见明显钙化。行左乳癌保乳术，术后病理示左乳小细胞癌（图1A）。免疫组织化学染色：CK（+），Ki-67（+＞75%），ER（-），PR（-），Her-2（-），CD99（-），甲状腺转录因子-1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）（+），CD56（+），Syn（+），CD3（-），CD20（-），Vim（-）。分期：pT2N0M0。术后6 周期EP（依托泊苷+顺铂）方案辅助化疗。随访7 个月未发现复发及远处转移。

病例3：患者，男，80 岁，主因“右乳肿物2 个月，疼痛伴破溃10 d”于2016 年4 月就诊于我院。右乳皮肤可见局部红肿伴破溃，右乳外上象限10 点钟方向，距离乳头4 cm 可触及一直径约5.0 cm 大小肿物，质硬，界不清，无压痛，与周围组织粘连。B 超提示右乳外上象限实性占位性病变，边界欠清。钼靶示呈团块状致密影。因患肥厚性梗阻性心脏病，心功能差，行乳房切除术。术后病理示右乳小细胞癌（图1B）。免疫组织化学染色：ER（-），PR（-），Her-2（-），CD21（-），CD20（-），CD3（-），CD99（-），CD10（-），CD4（-），CD8（-），Ki-67（约40%），嗜铬粒蛋白（CgA）（弱+），Syn（+）（图1C），bcl-2（+）。分期：pT3N0M0。患者及家属拒绝术后辅助化疗，患者术后1 年因心脏病死亡。

图1 SmCC 患者术后病理及免疫组织化学染色

2 讨论

SmCC 是乳腺神经内分泌癌的一个亚型，临床上极为少见，1983 年Wade 等[1]报道了第1 例SmCC，而截至目前我国仅报道了10 余例[2]。乳腺神经内分泌癌（neuroendocrine breast cancer，NEBC）来源于乳腺组织内自身细胞还是其他部位神经内分泌细胞，目前尚未明确。目前比较热门的假说认为NEBC 来源于肿瘤干细胞向上皮细胞和神经内分泌细胞的分化[3-5]。另外两个较早的假说认为NEBC 来源于向乳腺迁移的神经嵴嗜银细胞，或者来源于乳腺组织中存在的神经内分泌细胞[5]。所以对于SmCC 的起源仍需进一步研究，目前尚未定论。

SmCC 患者大多数为老年女性，年龄＞60 岁的女性发生SmCC 的概率较大[6]。SmCC 的诊断主要在于与乳腺以外部位原发小细胞癌予以鉴别，确诊依靠术后病理诊断以及参考标本的免疫组织化学染色结果[7]。通常认为CgA、神经元特异性烯醇化酶、Syn 阳性表达率＞50%，即可诊断乳腺神经内分泌癌[8]，在排除了其他部位原发癌的情况下，结合癌细胞镜下形态与免疫组织化学染色结果，即可诊断SmCC。小细胞癌最常发生在肺，其次包括肠、囊、胰腺、唾液腺、膀胱、子宫颈和前列腺等（发生率为2.5%～4.0%）[9-12]，发生于乳腺的病例非常罕见。研究发现，在SmCC 中，71%的患者有血管侵犯，59%的患者有腋窝淋巴结转移，61%的肿瘤有导管内病变[13]。SmCC 的HE 染色和免疫组织化学染色特征与其他部位的小细胞癌几乎相同[13]。在HE 切片上，例2、3 患者的肿瘤细胞表现为典型的小细胞癌，呈片状，不规则的巢状，由小到中型细胞组成的小梁，细胞浆极少，细胞核呈深染角状，甚至有染色质和不明显的核仁，有丝分裂数量众多，并有广泛的淋巴浸润。SmCC 的内部和周围有少量原位成分（＜肿瘤细胞成分的5%）。免疫组织化学染色检测中激素受体方面，根据Sadanaga 等[14]对SmCC 的报道，ER 阳性率为27%，PR 阳性率为33%，Her-2 过表达仅占报道病例的4.8%。因此SmCC 的内分泌受体及Her-2 常为低表达状态[15-16]。另外在SmCC 中神经内分泌标志物（如CKCAM5.2、嗜铬粒蛋白、突触蛋白和CD56）呈不同程度阳性[6,9]。SmCC 常为CK7 阳性、CK20 阴性，肺小细胞癌常为CK7 阴性、CK20 阴性[13]。而TTF-1在肺源性和肺外小细胞癌中有表达[17]。有报道称TTF-1 阳性可提示原位癌是SmCC 的直接前体[18]。神经内分泌标志物和TTF-1 的阳性表达可有力支持SmCC 诊断[19]。例2 患者神经内分泌标志物CK、Syn、CD56、TTF-1 均阳性，同时内分泌受体ER、PR 以及Her-2 呈低表达状态，符合多数SmCC 的免疫组织化学染色特点，例3 患者Syn 阳性，CgA 弱阳性，多数SmCC 的细胞凋亡抑制基因bcl-2 表达阳性，结合HE染色组织学观察及全身影像学检查结果排除其他肿瘤来源，例2、3 患者明确SmCC诊断。

SmCC 的治疗方案主要有手术、化疗和放疗，目前认为乳腺小细胞癌的化疗方案与肺小细胞癌类似，但尚无统一化疗方案[20-21]。2018 年美国国立综合癌症网络指南推荐的肺小细胞癌化疗方案包括：顺铂或卡铂+依托泊苷、伊立替康+顺铂及卡铂+依托泊苷+阿特珠单抗等[22]，这对于选择乳腺小细胞神经内分泌癌的化疗方案有一定借鉴意义。伊立替康是治疗肺小细胞癌的关键药物，伊立替康和顺铂联合方案治疗肺小细胞癌，也可用于肺外小细胞癌如食管小细胞癌[23]。这可能是治疗小细胞癌一种有效的治疗方法。也有报道建议根据Ki-67 的表达情况使用基于蒽环类药物化疗，研究发现SmCC 的Ki-67 阳性细胞的平均值为16%～32%，而对于Ki-67＞15%的小细胞亚型，推荐使用顺铂和依托泊苷[24]。McCullar 等[25]在2007—2015 年间对乳腺小细胞癌和肺小细胞癌的患者进行了多达25 种免疫组化染色的评估，有33%的乳腺小细胞癌患者中存在PIK3CA 突变，而在肺部小细胞癌中则没有，乳腺小细胞癌中PIK3CA 突变的发生率增加，这可能是靶向药物治疗乳腺小细胞癌的一个潜在靶点，有待进一步探索及研究。

SmCC 的预后与肺小细胞癌的预后一样差[23,26]。尽管肿瘤细胞对化疗敏感，疾病进展高核级、肿瘤大小和区域淋巴结转移已被确定为远处无复发生存的重要负性预后因素。另有报道称，神经内分泌癌中的小细胞癌的预后与其他侵袭性乳腺癌相同，取决于肿瘤的分期、分级、黏液分泌和顶浆细胞分化[27]，Ki-67 表达是无病生存的独立预后因素。然而如果早期发现此类肿瘤，预后会更好，手术、化疗和放疗等联合治疗可能会延长生存时间。同时也希望对肿瘤临床特点的认识有所提高，从而开发出新的治疗模式。