王如梦 赵明明 余 怡 常美莹 马思佳 张 昱

中国中医科学院西苑医院肾病科，北京 100091

膜性肾病（membranous nephropathy，MN）是成年人特发性肾病综合征最常见的类型，其病理特征为肾小球基底膜上皮细胞下免疫复合物沉积伴基底膜弥漫增厚，约1/3 的患者能够自发性缓解（全部和部分），约49%的患者会在10 年后发展为终末期肾衰竭[1-2]。目前尚无特定疗效药，主要使用激素加免疫抑制剂或细胞毒性药物，但是副作用大，复发率高，经济负担重[3]。近些年，中医药对MN 的治疗取得了一定的疗效，可改善患者症状，减轻激素引起的不良反应，提高生活质量。因此，本研究通过数据挖掘的方法总结近20 年中医药治疗MN 的用药规律，为临床治疗MN 提供新思路。

1 资料与方法

1.1 处方来源

在中国知网的高级检索中以“膜性肾病”OR“特发性膜性肾病”AND“中医药”为主题词收集中药复方治疗MN 的文献，发表文献的时间限定在2000 年1 月至2020 年9 月，共检索到相关文献225 条。

1.2 纳入标准

中药组方治疗MN 的临床研究、名家医案；文献方剂中含有明确的药物组成；中药剂型为汤剂或颗粒。

1.3 排除标准

继发性MN（如乙肝相关性MN、狼疮性MN、高血压性MN 等）；重复文献；综述、理论探讨、meta 分析，以及动物、细胞实验文献；中成药或者药物组成不明确的文献。

1.4 处方筛选及药名规范

根据上述纳排标准，在225 篇文献中共筛选出72 篇符合要求的相关文献，包含72 首方剂、118 味中药。参照全国高等中医药院校规划教材《中药学》第9 版[4]以及《中华人民共和国药典》2020 年版[5]对中药名称、四气五味、归经等进行规范化，如“仙灵脾”统一为“淫羊藿”、“广木香”统一为“木香”、“大力子”统一为“牛蒡子”等。

1.5 数据分析

运用SPSS Modeler 18.0 对纳入的中药进行可视化网络分析，并通过Apriori 算法进行关联规则分析，利用SPSS Statistics 21.0 对高频药物进行聚类分析[6-7]。

2 结果

2.1 用药频数分析

对筛选得到的72 首方剂进行用药频次统计，共包含116 味中药（其中藤梨根、荠菜花未被《中药学》以及《中华人民共和国药典》收录，故不予纳入），获得用药频次≥10 次的高频中药26 味，其中前5 位药物是黄芪、茯苓、丹参、白术、当归。见表1。

表1 中药处方治疗膜性肾病使用频次≥10 次的药物

2.2 四气五味及药物归经统计

药物四气总频次为176 次，其中温性药物所占比例最高，为37.5%，其次是寒性和平性药物，分别为33.5%、22.2%，见表2。药物五味总频次为284 次，其中甘性药物使用最多，为87 次，其次是苦性和辛性药物，分别为78、73 次，见表3。药物归经总频次为442 次，归肾经的药物最多，其次是肺经、脾经、肝经，见表4。

表2 高频药物四气频数统计

表3 高频药物五味频数统计

表4 高频药物归经频数统计

2.3 关联规则分析

应用SPSS Modeler 18.0 软件中的Apriori 算法对使用频次≥10 次的中药进行关联规则分析，以支持度和置信度反映前项和后项的关联关系。设置最低支持度为10%，最低置信度为80%，最大前项数为2，进行关联规则分析。并对其进行网络可视化，通过线条的粗细判断关联联系的强弱，如药对黄芪-丹参、黄芪-白术、黄芪-当归的关系较强，且黄芪为核心药物。见图1。

图1 高频药物网络图

2.4 聚类分析

应用SPSS Statistics 21.0 对26 味中药（频次≥10 次）进行系统聚类，提取核心药物组合，并在核心药物组合的基础上进行核心组方分析，共得到4 个聚类方。见图2。

图2 高频药物系统聚类树状图

3 讨论

MN 根据其临床表现可辨证归属为中医学的“水肿”“虚劳”“尿浊”等范畴。目前MN 的中医治疗缺乏统一的病因病机观、辨证分型和疗效判定标准[8-9]，但就其本虚标实的病机基本达成一致，肺、脾、肾亏虚为本，水湿、瘀血、热毒为标[10-13]。

3.1 高频药物及关联规则分析

通过对72 首处方及其包含的116 味中药进行数据挖掘，发现临床常用于治疗MN 的中药可分为以下几类：健脾益气类，包括黄芪、白术、党参、山药；补肝益肾类，包括山茱萸、金樱子、芡实、淫羊藿、生地黄；利水渗湿类，包括车前子、薏苡仁、泽泻；活血解毒类，包括水蛭、当归、赤芍、地龙、僵蚕、红花、牡丹皮、白花蛇舌草、丹参。可见脾肾虚损是MN 的主要内在因素，水湿和瘀毒是重要的致病因素[14-16]。因此MN 的中医治疗应该以健脾益肾治其本，佐以化湿、祛瘀、解毒等法。

药对中药配伍的基本单位，也是方剂配伍最核心的组成部分[17]。关联规则可以反映两个变量或多个变量的某种潜在联系[18]。本研究通过关联规则分析对组方中可能存在的药对组合进行了探索，结果发现：黄芪与其他药物有较强的关联关系，为治疗MN 的核心药物，黄芪与当归是治疗MN 的核心药对。两药是当归补血汤的药物组成，当归补血汤出自李东垣的《内外伤辨惑论》，方中黄芪与当归的比例达5∶1，黄芪的大剂量使用可以培补元气，助当归以生血，当归养血和血，得黄芪补气而血速生，药味虽简，药效颇佳。研究证实，当归补血汤能够减轻糖尿病肾病的肾脏炎症，保护肾功能[19]。

3.2 中药归经及四气五味分析

在归经方面以肾、肺、脾以及肝经为主。用药药性以温、寒为主，体现了各位医家治疗MN 时寒温并用、相互佐制、平调阴阳的治疗思想。药味以甘、苦、辛为主，体现了当代医家辛苦并进、补泻兼施的用药特色。用药基本符合肺脾肾亏虚为本，水湿、瘀血、热毒为标的病机。

3.3 系统聚类分析

聚类分析的思想就是先将所有样品看成n 类，然后将距离最近的两类合成新的一类，重复进行下去直到所有样品聚为一类[20]。通过聚类分析得到4 个聚类方。C1：金樱子、芡实、白术、薏苡仁、丹参、益母草、白花蛇舌草。金樱子、芡实相伍组成“水陆二仙丹”，能益肾涩精，固精缩尿；白术、薏苡仁健脾益气，利水渗湿；丹参、益母草活血利水；白花蛇舌草清热解毒。共奏补益脾肾、化瘀利水、清热解毒之功，可用于MN 兼有热毒血瘀患者的选方配伍。C2：党参、淫羊藿、黄芪、当归、川芎、红花、水蛭、地龙。方中黄芪、党参健脾益气；淫羊藿补肾助阳，化生肾气；川芎、红花活血化瘀，与当归相伍补血活血，祛瘀而不伤正；水蛭、地龙祛风通络，活血消癥。全方共奏补脾益肾、化瘀通络之效，用于脾肾亏虚兼有瘀血者。这与经验方参芪蛭龙汤治疗脾肾亏虚兼有瘀血的MN 治疗思路相吻合[21]。C3：生地黄、丹皮、山茱萸、山药、茯苓、泽泻、车前子。该方以六味地黄汤加减组成，不过由原方中熟地换为滋阴清热力较强的生地黄，更能反映出本方倾向于清热的治法，山药平补肺脾肾三脏；山茱萸补益肝肾，涩精固脱；茯苓、泽泻、车前子利水渗湿；牡丹皮清热凉血活血。全方共奏滋阴益肾、清热祛湿，可用于阴虚水停、津液输布失常、湿热内停之证。C4：甘草、赤芍、黄芩。全方治疗湿热偏重、兼有瘀血之证。

通过数据挖掘的方法总结现代医家治疗MN 的用药规律，得出了治疗MN 的高频药物以及药物的四气五味、归经情况、核心配伍和组方规律，为临床用药提供一定的参考。但是尚有一些不足之处，一方面，仅对中国知网数据库进行了检索，数据收集量较少，可能存在文献遗漏的情况。另一方面，本文通过数据挖掘的方法进行了MN 的用药经验总结，尚不能全面系统地诠释当代医家治疗MN 的治疗特色，后续可进行更深一步的挖掘与探讨。