宋凯敏， 刘 俊

山西医科大学附属人民医院 消化科， 太原 030000

HBV感染是重大公共卫生问题，据世界卫生组织报道[1]，全球约有2.57亿慢性HBV感染者，我国大约有7000万，其中慢性乙型肝炎(CHB)患者2000万～3000万例[2]。CHB患者由于病毒持续存在，引发肝组织炎症及坏死等病理改变，导致进行性肝纤维化，进一步发展为肝硬化和肝细胞癌(HCC)。因此，早期准确地评估CHB患者肝脏的损伤程度是防止疾病进展的关键。目前，肝活检仍然是诊断肝脏疾病的“金标准”，但作为侵入性技术，肝活检易致疼痛、出血和感染等，研究[3]估计并发症的发生率约0.5%，死亡风险为0.05%；且病变的不均一性导致取样和判读误差，有出血倾向及肝脏疾病严重的患者限制了该技术的开展。近十几年来，已出现多种无创检测方法评价肝脏病变，包括天冬氨酸转氨酶和血小板比率指数(aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index, APRI)、肝纤维化4因子指数(FIB-4)和Forns指数等血清学指标，瞬时弹性成像技术(transient elastography, TE)和声脉冲辐射力弹性成像(acoustic radiation force impulse, ARFI)等成像技术[4-5]。TE是通过肝硬度测定值(liver stiffness measurement, LSM)来评估肝纤维化，其操作简便、可重复、无创且安全，能够较为准确地评估和预测CHB患者的肝脏损伤程度及并发症，受到欧洲肝病学会、美国肝病学会及中华医学会等多个指南的推荐。本文总结了TE在CHB患者中的最新应用进展，以期进一步促进TE的研究，为早期治疗提供参考依据，有效防止CHB的疾病进展。

1 TE评估CHB患者肝脏情况

1.1 TE评估肝纤维化程度

1.1.1 TE在肝纤维化中的诊断效能 肝纤维化是指肝脏细胞外基质(胶原、糖蛋白和蛋白多糖等)的弥漫性过度沉积与异常分布，是CHB患者肝脏向肝硬化和肝癌发展的关键步骤及影响慢性肝病预后的重要环节。研究[6]报道，肝纤维化可逆转，而肝硬化是不可逆的(部分早期肝硬化可逆)，且多数肝纤维化乃至早期肝硬化无特异症状、体征及血清学指标变化；因此，早期准确地评估CHB的肝纤维化程度极为重要。多项研究[7-9]证实了TE在评估肝纤维化方面的价值。一项Meta分析[7]以METAVIR评分为标准，结果显示TE诊断F≥2、F≥3和F=4的敏感度分别为0.806(95%CI：0.756～0.847)、0.819(95%CI：0.748～0.874)和0.863(95%CI：0.818～0.898)，特异度分别为0.824(95%CI：0.760～0.873)、0.866(95%CI：0.824～0.899)和0.875(95%CI：0.840～0.903)；受试者工作特征(ROC)曲线下面积(AUC)分别为0.88(95%CI：0.85～0.91)、0.91(95%CI：0.88～0.93)和0.93(95%CI：0.91～0.95)，AUC均大于0.85，强烈提示TE能够很好地诊断CHB的肝纤维化。韩国的一项研究[8]显示，TE诊断不同乙型肝炎肝纤维化的AUC分别为≥F2组0.774、≥F3组0.849、F4组0.902，进一步证明TE可以准确评估CHB患者的肝纤维化程度；并且计算出≥F2、≥F3和F4的最佳诊断LSM分别为7.8、8.2、11.6 kPa。

《肝纤维化诊断及治疗共识(2019年)》[9]建议，在CHB患者中，胆红素正常，ALT<5倍正常值上限(ULN)的患者，LSM≥17.0 kPa时考虑肝硬化，LSM≥12.4 kPa考虑进展期肝纤维化，LSM≥9.4 kPa考虑显著肝纤维化，LSM<10.6 kPa排除肝硬化可能，LSM<7.4 kPa排除进展期肝纤维化；胆红素正常，ALT正常的CHB患者，LSM≥12.0 kPa时考虑肝硬化，LSM≥9.0 kPa考虑进展期肝纤维化，LSM<9.0 kPa排除肝硬化可能，LSM<6.0 kPa排除进展期肝纤维化。该共识对诊断界值进行规范化标准化，有助于未来TE在临床工作中的进一步开展，并有效减少不必要的肝活检。鉴于肝脏炎症和胆红素影响LSM，需要警惕高ALT水平对准确性的干扰，避免急性炎症期结果的假阳性。ALT轻度升高(ALT≤2×ULN)的患者，丁荣蓉等[10]发现LSM与纤维化分期呈正相关(r=0.650，P<0.01)，进一步细分为≤1×ULN和>1×ULN～≤2×ULN两组后，发现LSM诊断≥S2期的AUC分别为0.857和0.813，界值分别为5.90和7.80 kPa；≥S3的AUC分别为0.890和0.892，界值分别为8.10和9.50 kPa；S4的AUC分别为0.925和0.908，界值分别为8.40和10.40 kPa。因此，LSM随着ALT的升高而升高，TE检测时需格外注意影响因素。

LSM对肝纤维化诊断，尤其是较高分期，具有重要价值，但在早期略显不足。除肝硬度外，黏度也是肝脏健康状况的重要属性，但一直未受重视。剪切波衰减拟合系数(attenuation fitting coefficient, AFC)评估早期纤维化更加灵敏，可以弥补LSM的不足，在临床上协助医师准确诊断纤维化。Zhao等[11]入组99例患者研究发现，AFC和LSM诊断肝纤维化≥F2期的AUC分别为0.866、0.708，AFC指数的敏感度、特异度、诊断准确率(83.33%、81.48%、81.82%)均优于LSM(72.22%、70.37%、70.71%)；因此，在区分早期纤维化方面，AFC较LSM更优。考虑到该研究入组病例少等局限，结果只具备参考价值，未来还需容纳更多病例的多中心研究来证实AFC的价值。

1.1.2 TE与其他检测技术的比较 国内外多位学者将TE与其他无创检测技术进行比较，发现TE更优或基本等效。左中宝等[12]对FibroTouch和6种血清学指标(S指数、Forns指数、FIB-4等)进行研究，发现FibroTouch-LSM在S≥2、S≥3、S=4的AUC分别为0.89、0.90和0.85，显著高于血清学模型，可见FibroTouch的诊断效能更为准确。赵帆等[13]分析发现FibroScan和ARFI区分F0、F1期无统计学差异；FibroScan诊断显著肝纤维化(F2～F4期)的AUC(0.835)优于ARFI(0.702)，差异有统计学意义；表明FibroScan和ARFI均无法区分F0和F1期，但对显著肝纤维化的鉴别，FibroScan更优。此外，Baldea等[14]发现，不同纤维化分期中，TE测量值的AUC分别为0.87、0.82、0.90、0.97；ARFI测量值的AUC分别为0.83、0.86、0.88、0.97，提示两者在判断肝纤维化和肝硬化方面同样准确，与Zeng等[15]的研究结果一致。

近年来基于影像学和血清学的TE联合诊断成为研究热点；多指标联合可显著提高诊断准确性，呈现出巨大应用潜力。一项前瞻性研究[16]中，诊断显著纤维化，M和XL探针(均为TE)、剪切波弹性成像(shear wave elastography, SWE)、APRI和FIB-4的AUC分别为0.771、0.761、0.700、0.698和0.697；诊断进展期纤维化的AUC分别为0.974、0.973、0.929、0.738和0.859；诊断肝硬化的AUC分别为0.954、0.949、0.962、0.765和0.962；因此在评估显著纤维化和进展性纤维化方面，TE优于SWE；肝硬化方面，TE、SWE和FIB-4的表现相似。刘涛等[17]分别比较FibroScan、APRI、透明质酸及三者联合，发现诊断肝纤维化的AUC分别为0.845、0.765、0.825和0.937。吴柳等[18]将不同成像技术和血清学模型联合与单项进行比较，认为TE联合ARFI与血清学标志可有效提高检测能力。由此可见，关于TE和其他无创检测技术的对比，不同研究有不同的结果，可能是研究病例数量不同、参考的肝纤维化分期不同、肝活检和TE操作者的水平不一致等原因导致；但一致的是TE联合其他检测可以较大程度地提高诊断效能。因此，日后的临床研究中，仍需要多中心、大规模的随机对照试验，探究不同组合方式的应用价值，将有助于TE更好的临床应用。

1.2 评估肝脂肪变性 CHB和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)均为常见病，随着社会的快速发展，NAFLD的患病率逐年增高，据报道[19]，CHB并发NAFLD的发生率为13.6%～59.3%；并且CHB中脂肪变的存在可能加速疾病的发展，影响抗病毒药物的疗效，甚至增加肝硬化和HCC的风险。肝活检是脂肪变的“金标准”。基于TE的控制衰减参数(controlled attenuation parameter, CAP)，多项研究报告了其在肝脂肪变性中的价值。徐晓鸾等[20]统计显示，CAP值与脂肪变程度呈正相关(r=0.660，P<0.01)，证明CAP可用于肝脂肪变性无创诊断。Ferraioli等[21]入组115例CHB患者，多元回归分析证实CAP值与脂肪变程度(R=1.2，P<10-5)和BMI(R=4.1，P=0.03)相关；并估算S≥1的最佳界值为219 dB/m，AUC为0.76；S≥2的最佳界值为296 dB/m，AUC为0.82，因此CAP是CHB患者管理中检测脂肪变的有用工具。部分学者[22]根据不同CAP值划分脂肪变程度，即S0(无脂肪变性，CAP 0～247 dB/m)、S1(轻度脂肪变性，CAP 248～267 dB/m)、S2(中度脂肪变性，CAP 268～279 dB/m)和S3(严重脂肪变性，CAP≥280 dB/m)。

目前关于CHB和肝脂肪变的相互作用尚未达成共识，同时脂肪变和纤维化之间的关系在临床实践中存在争议。Mak等[19]通过前瞻性研究病毒静止期的CHB患者，发现持续性严重肝脂肪变性与纤维化进展独立相关(OR=2.379，P=0.01)，认为CAP可预测肝纤维化的风险。与此相反，Nan等[23]观察到不同脂肪变程度CHB患者的年龄、性别、肝纤维化无统计学差异(P值分别为0.109、0.075、0.269)；CHB患者中严重脂肪变性(S3)的ALT水平高于S0(P<0.001)和S2(P=0.047)；认为肝脏炎症与严重脂肪变性相关，而纤维化与脂肪变无关联。故对于CHB患者肝纤维化的诊断，是否会受到NAFLD并存的干扰不甚清楚；TE在CHB合并NAFLD中对肝纤维化的诊断表现和界值尚未明确。Li等[24]选取116例患者，发现FibroScan在肝纤维化不同阶段的诊断中表现良好，显著肝纤维化AUC为0.87，进展性肝纤维化AUC为0.89，肝硬化AUC为0.94；并且得出诊断界值为10.8 kPa(显著肝纤维化)和17.8 kPa(肝硬化)。但是该研究大多数患者处于CHB的免疫耐受期和免疫清除期，因此应谨慎解读FibroScan的临界值，并在大样本量的队列中和CHB的其他临床阶段进一步验证。

目前临床用于肝脂肪变的检查有腹部彩超、CT等，国内外研究将CAP值与上述检查手段进行对比发现，CAP同样有独特的优势。Xu等[25]比较肝脂肪变指数(HSI)、CAP和超声对脂肪变的诊断价值，结果显示S≥1，CAP和HSI的AUC分别为0.932和0.755；S≥2，AUC分别为0.780和0.655；S3，AUC分别为0.990和0.786；可见CAP的诊断效能更高。代炼等[26]则比较了FibroScan和FibroTouch的评估能力，最终显示二者均可定量检测脂肪，但是FibroScan可以鉴别脂肪变的轻重，而FibroTouch不可以。

1.3 其他方面 Wang等[27]研究中，研究者未将肝脏炎症视为LSM准确性的干扰因素，而是在不同病因肝病中，探索TE反映肝脏炎症严重程度的潜在应用；其中，在CHB中，同一纤维化分期患者的LSM随着肝坏死炎症严重程度的增加而升高；此外，ROC曲线显示LSM可以识别中度和重度炎症(AUC分别为0.779和0.838)。因此，LSM不仅可用于肝纤维化，同时具备诊断CHB患者肝脏坏死性炎症严重性的潜在价值。

儿童CHB患者中，罗海燕等[28]发现TE对不同程度肝纤维化均有较好的诊断价值：诊断肝纤维化的AUC为0.850，最佳界值7.4 kPa；明显肝纤维化的AUC为0.864，最佳界值9.2 kPa；进展性肝纤维化的AUC为0.840，最佳界值11.2 kPa；肝硬化的AUC为0.894，最佳界值为13.3 kPa。徐志强等[29]研究显示，≤12岁患儿，LSM与肝纤维化显著相关(r=0.447)，诊断显著肝纤维化、进展期肝纤维化的界值分别为5.8、7.0 kPa，AUC分别为0.74和0.94；>12 岁两者同样显著相关(r=0.722)，诊断界值分别为6.6、8.0 kPa，AUC分别为0.82和0.95。以上两项研究均可见儿童诊断界值低于成人，表明儿童的LSM普遍低于成人；并且在不同年龄阶段存在差异，因此不能采用统一标准评估。迄今为止，关于TE对儿童诊断效能的研究较为匮乏，由于儿童和成人在生长发育、机体免疫及个体需求等方面不同，就进一步提高和优化TE的儿童诊断效能尚待更多的研究分析。

TE作为无创技术，安全、简便、可重复及动态连续观察，能够客观地反映肝纤维化，不仅可用于监测CHB患者的纤维化和早期肝硬化，有效防止疾病的进一步发展；而且可以评价抗纤维化药物和抗病毒药物的疗效，进而判断药物的应用价值，以及预测肝炎病毒学指标的转归情况；最终更好地提高CHB患者的生存率和生活质量[30-31]。Chen等[32]发现CAP高的患者在第12、24和48周时抗病毒治疗的ALT正常化率和HBV DNA阴转率明显低于CAP正常者，提示CAP值高的CHB患者对抗病毒治疗的反应较差。

2 预测CHB患者肝病结局

2.1 预测门静脉高压及静脉曲张 CHB持续纤维化易进展为肝硬化，门静脉高压和食管胃静脉曲张(gastroesophageal varices, GOV)是肝硬化的重要并发症，而食管胃静脉曲张破裂出血(esophagogastric variceal bleeding, EVB)是最常见的并发症和最主要的死因，病死率为10%～20%[33]。肝静脉压力梯度(HVPG)是门静脉高压诊断和危险分层的金标准，但其有创且成本高，无法在临床广泛开展。胃镜是诊断EVB的金标准，然而由于侵入性使部分患者无法耐受，因此寻找准确有效的无创检测成为热点。目前，大量关于TE预测能力的研究在临床开展，取得较好的效果。

Cassinotto等[34]观察到TE测得LSM和脾脏硬度值(spleen stiffness measurement, SSM)与HVPG均有显著相关性，这为TE预测静脉曲张程度提供了良好的理论基础。Baveno Ⅵ共识[35]建议，LSM<20 kPa且血小板>150×109/L的患者存在高风险食管静脉曲张的风险非常低，据此可以对人群进行初步筛查。林欣等[33]研究发现，LSM在有、无静脉曲张和轻度、中重度静脉曲张中的AUC分别为0.805和0.753，而SSM诊断的AUC分别为0.921和0.958；认为SSM的准确性更高，且可以区分静脉曲张程度，与杨学平[36]观察的结果一致。这可能是因为LSM更易受炎症、胆汁淤积及年龄等影响，并且其主要反映肝纤维化，未能精确反映静脉曲张；而SSM为脾大、脾淤血、门静脉高压及脾组织增生等多种病变的综合结果，可以更加全面地反映GOV。因此SSM值得临床推广应用和研究。另有学者[37]联合FibroScan和血清学指标进行评估，发现联合诊断对GOV程度有更强的预测能力。

除静脉曲张程度外，TE还可以预测EVB风险。刘加群等[38]研究发现，无出血、单次出血和多次出血的CHB患者肝脾硬度值差异有统计学意义，提示TE在预测EVB方面有较好的价值。一项包括87例CHB患者的临床研究[39]显示，LSM和SSM预测EVB的AUC分别为0.734和0.874，由此可见，在预测出血风险方面SSM同样优于LSM，最佳界值分别为33.05、65.80 kPa。无论是GOV，还是出血，早期一般无明显症状，因此TE的早期诊断极为重要，同时动态监测随访可以避免频繁的胃镜检查，防止急性出血的发生。但是相关研究目前仍不足，需要进行大规模的随机研究，规范相关的标准以便临床广泛使用。

2.2 预测HCC 乙型肝炎肝硬化是肝癌的常见病因。目前HCC的发病率位居全球恶性肿瘤第5位[40]，其起病隐匿，早期无明显症状，一旦发现往往为晚期，且肝组织活检和AFP存在自身限制，早期诊断困难，因此如何在CHB患者中发现HCC高危人群，有效监测和随访，具有重要临床意义。关于HCC的诊断界值尚无统一的标准。临床有35%～45%的HCC患者AFP阴性，这为临床诊断带来极大障碍。徐斌等[40]评估了TE对AFP阴性CHB患者发生HCC风险的作用，logistic回归分析表明年龄、性别、LSM分别为HCC发生的独立预测因素(OR值分别为1.053、2.432、6.803)；LSM<10 kPa，10.1～15 kPa，15.1～25 kPa，>25 kPa时，HCC发生的分层特异度似然比分别为0.67、1.02、1.44、3.98，提示医生可以据此进行重点筛查和随访。

目前越来越多的学者探究肝癌风险评分模型，以便科学规范的预测肝癌风险，包括：REACH-B评分和CU-HCC评分，基于肝硬度值的LSM-HCC评分和改良版REACH-B(mREACH-B)评分，以及抗病毒治疗适用的PAGE-B和改良版PAGE-B[41]等。Wong等[6]采用LSM-HCC评分预测CHB肝癌，包括 LSM、年龄、血清白蛋白、HBV DNA，发现LSM-HCC评分预测HCC的准确率高于CU-HCC评分。最近Lee等[41]引入TE构建了更为准确的HCC预测模型——CAMPAS，该模型指标包含年龄、男性、超声检查、血小板计数、白蛋白和LSM，计算整体Harrell’s c指数为0.874；经过验证发现CAMPAS评分可以预测不同程度的HCC风险，并且优于以往的评分模型。当前关于TE预测HCC风险方面，需要进一步的研究以及构建新的模型，评估HCC监测策略的成本效益，监测低危患者的早期HCC，并为高危患者提供更准确的筛查方式，以便在进展为晚期肝癌前做到有效预防和干扰。

在过去的几十年中，抗病毒药物的研发获得了重大突破，一些新型药物能够迅速有效地抑制HBV，这使得血清HBV DNA在肝癌风险方面的预测意义大大减低。在接受抗病毒治疗的CHB患者中，Seo等[42]以肝活检为标准，发现在3个LSM分层(LSM<8、8～13、>13 kPa)和组织学分期(F0～2、F3、F4)中，HCC累积发生率随LSM的升高而显著增高；多变量分析显示，LSM是HCC发生的独立预测因子(HR=1.041，P<0.001)，而组织学分期则不是。可见TE在抗病毒治疗的CHB患者中能够独立预测HCC的发生，但是基于LSM的优化监测方案需要进一步的研究证实。

HCC的治疗方法有手术切除、介入栓塞和肝移植等，目前TE在HCC患者预后方面的研究较少见。Liu等[43]首次将TE引入肝切除术后的CHB相关HCC患者中，研究术后1年内LSM对预后的预测价值，观察到总体生存率、无病生存和复发结果方面，术后LSM增加的患者均比LSM降低的患者差；多因素分析表明，Child-Pugh评分(HR=1.209)和肝硬度变化(HR=1.891)是与总生存率相关的独立因素。虽然此项研究存在样本量小、回顾性设计及部分纳入患者术后接受其他治疗等限制，但提示肝硬度可作为HCC预后标志物，指导HCC术后患者常规随访，肝硬度增加的患者应该接受更频繁的随访检查。因此，日后临床中需要深入探索TE在HCC预后方面的价值。

3 局限及影响因素

TE存在一定的局限性，如穿透深度有限、对患者体位要求较高、腹水和肋间隙狭窄会影响剪切波传播等。TE是通过测量肝脏硬度评估肝纤维化程度，而纤维化程度只是影响肝硬度的主要因素之一，其他影响肝硬度的因素同样会对TE的准确性造成干扰。根据EASL-ALEH临床实践指南[44]，炎症活动、BMI增加、肝外胆汁淤积或充血的存在可能会干扰LSM的测量。研究[45-46]表明，进食、年龄、凝血酶原时间、血清白蛋白、Ⅳ型胶原和肥胖等因子也是LSM不可靠或失败的独立危险因素。特别是在CHB患者中，HBeAg、HBV DNA等病毒学指标一定程度上会影响TE的诊断效能。因此，临床应用TE评估肝脏情况和预测肝病结局时，需要结合不同的指标进行全面而充分的考虑。

综上所述，TE具有安全便捷、可重复性好、无创及与组织学一致性好等优势，可连续动态监测肝脏病变。尤其对于CHB患者，TE能够较好地评估肝纤维化、脂肪变和炎症程度，预测肝硬化并发症及肝癌的风险，在临床中有重要的应用价值。但是，需注意其易受一些干扰因素的影响，因此当前条件下不能完全替代肝活检和胃镜。目前TE在预测门静脉高压、食管静脉曲张及肝癌方面的研究尚不足，对于TE联合其他无创检测可以显著提高早期诊断效能，未来需进行多中心、大规模的随机对照研究。随着科技和诊疗水平的提高，相信TE在CHB患者及其他肝病诊断(如酒精性肝病、自身免疫性肝病)中有更广泛的应用。

作者贡献声明：宋凯敏负责文献搜集及论文撰写；刘俊指导及修改文章。