罗伊扬 江 婷 丁诗意 王彬彬

2018 年全球癌症统计报告显示，全球48.4%的发病病例和57.3%的死亡病例均来自于亚洲，而中国约占全球发病病例和死亡病例的23.7%和30.0%[1]，此外，人口老龄化及人口增长也使我国癌症发病率和死亡率快速上升。化疗延缓了癌症的进展，但也带来了一众不良反应，化疗相关性呕吐（chemotherapy induced nausea and vomiting，CINV）作为化疗常见的不良反应之一，不仅影响患者的生活质量，还会影响治疗结果。目前，CINV 的治疗主要以5-羟色胺3（5-hydroxytripta-mine-3，5-HT3）受体拮抗剂、神经激肽-1（neuroki-nin-1，NK1）受体拮抗剂和糖皮质激素等化学止呕药物为主[2]。大量临床研究表明，中医药治疗CINV 有良好疗效。本文收集中医药治疗CINV 的相关文献，运用“古今医案云台”软件进行数据挖掘，探索其用药规律，以期为CINV 的临床治疗提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 资料来源 收集建库至2020 年9 月1 日已发表在中国期刊全文数据库、万方数据知识服务平台、维普中文科技期刊数据库以及PubMed 上的中医药治疗CINV 的有关文献。中文关键词以“化疗”“顺铂”“呕吐”“恶心”等为主，英文关键词以“chemotherapy”“cisplatin”“chemotherapy induced nausea and vomiting”为主。

1.2 纳入标准（1）关于中药内服的临床文献；（2）符合CINV 的诊断标准；（3）有明确的临床疗效评价标准；（4）以中药内服为主要治疗方法，结果表明中药有明确疗效，或中药联合常规西药治疗，疗效优于单纯西药治疗组（P＜0.05）；（5）处方组成方药清晰完整；（6）若方剂存在随症加减，只保留基础方。

1.3 排除标准（1）治疗方法非中药内服；（2）综述类文献、个案分析、Meta 分析、动物实验类文献；（3）处方、药名、药量不完整；（4）结果无统计学意义；（5）同一研究的多篇文献只保留一篇。

1.4 数据录入 整理最终纳入的文献，筛选出中药处方，采用双人双录的方法，将各方的药物组成录入至Excel，并由另外两名研究人员进行审核以确保数据的准确性。

1.5 数据标准化 将Excel 表导入至“古今医案云平台（V2.2.3）”软件中，建立CINV 处方数据库，并通过医案标准化模块进行标准化分析处理，如“紫苏”统一为“紫苏叶”，“生枳壳”统一为“枳壳”，“生姜水”统一为“生姜汁”，“山茱萸”统一为“山萸肉”等。参考标准为《中华人民共和国药典》（2015 年版）[3]。

1.6 数据分析 应用古今医案云平台，将已标准化后的数据库加入分析池，通过“数据挖掘”模块进行数据分析，包括：（1）频次分析；（2）中药属性分析，包括中药四气、五味、归经分析；（3）利用关联分析算法挖掘治疗CINV 的常用药对（置信度≥0.5，支持度≥0.2，提升度＞1）；（4）利用聚类分析挖掘治疗CINV 的常用中药分类（聚类分析设置距离类型为欧几里得距离，聚类方法选用最长距离法）。

2 结果

2.1 文献筛选及纳入 初步筛选共获得相关文献160 篇，阅览全文后按照纳排标准，最终纳入89 篇文献，共获得89 首处方。

2.2 方药频次分析 对89 篇文献中涉及的中药处方进行频次统计分析，使用频次最高的方剂为旋覆代赭汤，共13 次，使用频率达14.61%。使用频次前10 位的处方见表1。

表1 治疗化疗相关性呕吐的中药处方（前10 位）

对89 首处方中涉及的中药进行频次统计分析，其中使用频次最高的中药是茯苓，共49 次，使用频率为55.06%。使用频次前10 位的中药见表2。高频中药的主要功效为燥湿化痰、补中益气、降逆止呕、宁心、利水渗湿、健脾等。

表2 治疗化疗相关性呕吐的高频中药（前10 位）

2.3 中药属性分析

2.3.1 中药四气分析 对89 首处方中涉及的全部中药进行四气分析，药物四气多以温、平、微温为主，辅以寒、微寒，其中以温性药物最多，共出现265 次，结果见图1。

图1 89 首治疗化疗相关性呕吐处方药物四气雷达图

2.3.2 中药五味分析 对89 首处方中涉及的全部中药进行五味分析，药物五味多以甘、辛、苦为主，其中以甘味药物最多，共计402 次，结果见图2。

图2 89 首治疗化疗相关性呕吐处方药物五味雷达图

2.3.3 中药归经分析 对89 首处方中涉及的全部中药进行归经分析，药物多归属脾、胃、肺三经，其中以归属脾经最多，共计592 次，结果见图3。

图3 89 首治疗化疗相关性呕吐处方药物归经雷达图

2.4 中药关联分析 采用关联规则对89 首处方进行统计分析，以进一步分析药物之间的配伍关系。置信度是指中药A 出现情况下中药B 出现的概率，支持度是指中药A、B 同时出现在处方中的概率，提升度是指中药A 出现情况下中药B 出现的概率与中药B 出现的总概率之比，它反映了两药之间的相关性。（提升度＞1 且越大则表明正相关性越高，提升度＜1且越小则表明负相关性越高，提升度=1 表明两药独立）。以置信度≥0.5，支持度≥0.2，提升度＞1 为条件进行分析，获得“陈皮-茯苓”“白术-茯苓”等配伍药对，同现度≥20 的中药配伍药对见表3。

表3 89 首处方中同现度≥20 的关联分析表

2.5 中药层次聚类分析 以层次聚类方式将频次排序前20 的中药进行欧几里得、最长距离聚类分析，结果见图4。高频中药以距离≥8 为界，共可聚为两大类，两大类又可分为4 组。第1 组：半夏、大枣、生姜；第2 组：旋覆花、赭石、姜半夏、炙甘草；第3 组：茯苓、陈皮、党参、白术、砂仁；第4 组：甘草、竹茹、枳实、人参、黄芪、黄连、干姜、黄芩。

图4 89 首处方中使用频次排序前20 的中药的聚类分析树状图

3 讨论

中医将CINV 归为“呕吐”范畴，将化疗药物归为“药毒”“邪毒”范畴[4]，化疗易损伤脾胃正气，使脾胃运化失职，气机升降失常，胃气上逆而发生恶心呕吐，脾胃运化失常亦可致水湿痰浊内生，浊阴上逆而致恶心呕吐，故临床多以健脾益气、和胃降逆、燥湿化痰等为主要治疗方法[5]。

本研究共收集89 首处方，经分析，治疗CINV 的高频处方主要有旋覆代赭汤、半夏泻心汤等，旋覆代赭汤能益气化痰，降逆和胃，且能防止胃肠道黏膜细胞过量释放5-HT3[6]。半夏泻心汤辛开苦降，调节中焦气机升降，可以通过调节生长抑素及胃动素的含量，从而对胃肠运动起双相调节作用[7]。

经统计在89 首处方中，使用频次前10 位的中药为茯苓、生姜、大枣、炙甘草、党参、半夏、陈皮、白术、甘草及赭石。茯苓、陈皮能健脾燥湿，生姜为“呕家圣药”，半夏、党参、白术、大枣、甘草具有补气健脾之功，赭石则为降逆止呕之要药，经剂量分析，赭石的平均剂量最大，可达60g，张锡纯也擅用大剂量赭石治病，他曾评价赭石：“如此良药，今人罕用间有用者，不过二三钱，药不胜病，用与不用同也。愚放胆用至数两者，非鲁莽也[8]。”

对89 首处方涉及的全部中药进行属性分析显示，CINV 的中医用药以温性药物最多，其次是平、微温。五味中以甘、辛、苦居多，甘能补能和能缓，且入脾，具有健脾益气之功；辛能散能行，具有调节中焦气机的功能，且目前认为在其基础功效上，辛味药还有燥湿这一引申功效[9]；苦能泄能燥能坚，具有燥湿化痰之效。中药归经以脾经最多，其次为胃经、肺经。脾胃位于中焦，既为后天之本，又为气机升降之枢，脾胃失常，一则使气机不利，胃气上逆而致呕吐，二则导致水液代谢障碍，痰饮内生。肺主治节，能调理全身气机及津液代谢，且经络理论中，手太阴肺经起于中焦，还循胃口，与脾胃有密切的联系。故而在治疗时应注重各脏腑间的关系，以“燥湿化痰、益气健脾、降逆止呕”为主，辅以“温肺化饮、化痰止咳”等治法，标本同治。

对所有处方进行关联分析可以得出，临床治疗CINV 的常用药物组合有“陈皮-茯苓”“白术-茯苓”“旋覆花-赭石”“砂仁-茯苓”“白术-党参”等。“陈皮-茯苓”是临床常用的健脾化湿药对，陈皮辛温香燥，擅“降浊阴而止呕哕，行滞气而泻郁满”，茯苓甘淡渗利，擅“利水燥土，泻饮消痰”，两者合用，共奏健脾燥湿、理气和中之功，二陈汤就有两药的配伍。药理研究表明，陈皮可加速胃排空，提高小肠推进能力，从而改善胃肠动力[10]，茯苓中的三萜类成分具有较好的止吐作用[11]。“白术-茯苓”配伍可见于四君子汤、参苓白术散等多首经典方剂中，两者合用共奏健脾利湿之功，白术茯苓合煎剂可显著下调脾虚大鼠血管活性肠肽含量，改善胃肠功能[12]。“旋覆花-赭石”是旋覆代赭汤的经典配伍，两者共奏降逆止呕、化痰消痞之功。此外，药理研究表明，旋覆花中的倍半萜类化合物具有良好的抗肿瘤作用[13]。“白术-党参”两药合用补中益气，其配伍可见于理中汤、补中益气汤等方剂中，白术不仅可以通过调节胃肠激素、神经递质及肠神经系统起到调节胃肠道运动的作用，其核心成分白术内酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ以及白术多糖还有显著的抑瘤作用[14]。党参中的多种化合物均可促进胃肠动力，还能诱导HL-60 细胞、HepG2 细胞以及人肺腺癌A549 细胞等多种癌细胞的凋亡[15]。对常用药物组合进行分析发现，功效多以健脾燥湿、降逆止呕为主，与CINV 的病机相对应。

对中药数据进行聚类分析发现，治疗CINV 的常用中药可聚为4 组。第1 组：半夏、大枣、生姜，为化痰散饮、和胃降逆的小半夏汤加大枣。研究表明，小半夏汤能通过抑制5-HT3 受体和NK1 受体治疗CINV[16-17]。第2 组：旋覆花、赭石、姜半夏、炙甘草，药物实为降逆止呕的旋覆代赭汤的缩影。研究表明，旋覆代赭汤能有效缓解CINV，且在旋覆花与代赭石之比为3∶1 时止呕效果更佳[18]。第3 组：茯苓、陈皮、党参、白术、砂仁，药物类似异功散，有健脾益气和胃之功。研究表明，加味异功散能有效减轻结直肠癌患者的CINV[19]，且能通过增强白细胞介素-2 和自然杀伤细胞活性，对化疗起到增效减毒的作用[20]。第4 组：甘草、竹茹、枳实、人参、黄芪、黄连、干姜、黄芩，药物实为泻心汤加减。临床研究表明，半夏泻心汤[21]、甘草泻心汤[22]、生姜泻心汤[23]均能有效缓解CINV，此组药物中还包括了“竹茹-枳实”这一和胃降逆的经典药对，也可从中窥见温胆汤的缩影，而温胆汤可以通过减少肠道中嗜铬细胞数量和5-HT3 含量而抑制CINV[24]。

综上所述，CINV 的治疗多以健脾益气、燥湿化痰、降逆止呕为法，药物多味甘性温，而且治疗多从脾、胃、肺三脏出发，注重中医整体观念，在健脾和胃的同时还需佐以理气、化痰等法，扶正为主，标本兼顾，与中医病因病机相契合。