耿 楠， 孔 明， 陈 煜， 段钟平

首都医科大学附属北京佑安医院 肝病中心四科， 肝衰竭与人工肝治疗研究北京市重点实验室， 北京 100069

终末期肝病(end-stage liver disease，ESLD)泛指各种肝损害所导致的肝病晚期阶段。本文ESLD指各种原因导致的肝硬化、肝衰竭、肝癌，其中，肝衰竭包括急性、亚急性、慢加急性肝衰竭，而慢性肝衰竭归为肝硬化[1]。肝脏是参与蛋白质、脂肪、碳水化合物代谢和能量生成的重要器官。ESLD患者营养摄入减少、高代谢、能量消耗增加、禁食适应性受损、肝糖原储备减少、作为主要供能物质的蛋白质消耗增加常导致营养不良。营养不良和感染、腹水、肝性脑病、肝肾综合征等并发症的高发病率密切相关，是ESLD患者死亡率增加的独立危险因素[2]。ESLD营养不良尚无诊断金标准，但目前有多种评定方法在临床进行了广泛的应用，包括人体成分评定指标、能量代谢检测、改良主观全面评估工具及膳食摄入评定等[3]。其中人体成分测定中的肌量指标由于其客观、较少受到水钠潴留影响、可重复性好等特点受到越来越多的关注。

1 第三腰椎(the third lumbar vertebrae，L3)骨骼肌指数概述

基于横断面成像的计算机断层扫描(CT)可准确客观的评估人体成分[4]。L3水平横断面肌肉面积已被证明与全身肌肉质量密切相关(r=0.86)[5]，可安全而准确地反映全身肌肉质量。CT扫描获取L3横断面的单幅图像，使用HU阈值-29到+150对图像中的骨骼肌进行识别和量化，通过slice-O-matic或image J图像分析软件计算该层面肌肉的总面积[6]，使用身高的平方(m2)归一化后，得到第三腰椎骨骼肌指数(L3-SMI)。越来越多的研究证实肌肉减少症(简称肌少症)是营养不良的重要表现，甚至可作为营养不良的同义词[1]。营养不良是ESLD患者预后不良的独立危险因素[7]。目前，L3-SMI被广泛应用于ESLD患者的营养诊断。

2 L3-SMI在ESLD营养诊断中的应用

2.1 L3-SMI在肝硬化营养诊断中的应用 肝硬化是由一种或多种病因长期或反复作用引起的以肝组织弥漫性纤维化、假小叶和再生结节为组织学特征的进行性慢性肝病。50%～100%的失代偿期和至少20%的代偿期肝硬化患者存在蛋白质-能量营养不良。肠道微生物在调节机体营养吸收、能量代谢、炎症反应中起重要作用，其中，拟杆菌属可将纤维素分解为短链脂肪酸为机体提供能量，而过量的大肠杆菌会引发炎症和内毒素血症。肠道菌群紊乱可导致营养物质合成及吸收障碍，与肝硬化营养不良密切相关。有研究[8]通过宏基因组测序发现，肝硬化患者L3-SMI降低组与正常组相比，17个肠道微生物种群存在差异，拟杆菌属丰度降低而大肠杆菌属丰度增加。L3-SMI可以用于评估肝硬化肠道菌群紊乱导致的营养不良，有待于进一步研究通过监测L3-SMI评估调节肠道菌群是否能改善肝硬化营养不良状态。除肠道菌群紊乱外，肝硬化营养不良也与并发症发生率增加、炎症反应增强、能量储备减少密切相关。加拿大一项回顾性研究[9]结果显示，L3-SMI严重降低组相比于降低组、正常人组，肝性脑病、腹水等并发症发生率增加，C反应蛋白、中性粒细胞与淋巴细胞比值增加,内脏脂肪及皮下脂肪面积减少。因此，应用L3-SMI早期诊断肝硬化营养不良并及时干预可降低肝硬化并发症发生率，降低炎症反应，维持身体机能。

L3-SMI在失代偿期肝硬化患者中也有广泛应用。失代偿期肝硬化最常见的并发症之一是腹水，反复腹水患者因早饱、食物摄入减少、活动受限等表现，常伴有严重的营养不良。L3-SMI因客观性强、不受水钠潴留影响在伴有腹水的肝硬化患者营养诊断中广泛应用。一项回顾性研究[10]表明，托伐普坦治疗反复腹水患者，应答良好者腹水减少、饱腹感减弱、饮食摄入升高，营养状况改善，同时出现了L3-SMI升高。另一项研究[11]发现，肝硬化顽固性腹水患者经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)治疗术后平均随访14.2个月，与基线相比，L3-SMI升高，L3-SMI可有效评估腹水患者治疗前后的营养状况。

肝性脑病是失代偿期肝硬化的另一常见并发症，伴有肌肉质量减少、营养不良的肝硬化患者肝性脑病发生率高。主要原因是肝硬化导致肝脏对氨的解毒能力下降，骨骼肌对氨的代谢和清除起到代偿作用。因此，肌肉减少可能导致血浆氨水平升高，对神经系统的毒性作用增强，肝性脑病发生率增加。氨可通过激活NF-κB信号通路促进肌肉生长抑素表达、抑制肌卫星细胞合成使肌肉蛋白质合成减少、分解增加，从而产生一个恶性循环，肌肉减少促进肝性脑病和高氨血症发生，高氨血症进一步加重肌肉减少。Tateyama等[12]研究发现，在肝硬化患者中，有轻微肝性脑病者的L3-SMI相较于无肝性脑病者的L3-SMI低(46.4 cm2/m2vs 51.2 cm2/m2)。Nardelli等[13]研究发现，肌肉质量减少的患者血浆氨水平增加[(62.6±17.7)μg/dL vs (41.4±16.1)μg/dL，P<0.001]，轻微肝性脑病发病率增加，L3-SMI与肝性脑病心理测试评分密切相关。此研究平均随访14.9个月，肌肉减少者发生Ⅱ级及以上肝性脑病风险增加。除此之外，另一项回顾性研究[14]发现，肝硬化患者经TIPS治疗术后随访10个月左右，L3-SMI升高>10%的患者，肝性脑病发生率较低。可见，L3-SMI可有效评估肝性脑病患者及TIPS治疗前后患者的营养状况。

2.2 L3-SMI在肝衰竭营养诊断中的应用 肝衰竭患者伴有严重肝损伤，导致肝脏合成、解毒、排泄以及生物转化功能发生严重障碍或失代偿，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝肾综合征、肝性脑病、腹水为主要表现的一组临床症候群[15]。肝功能衰竭时，肝细胞大量死亡，肝糖原储备减少，合成蛋白质、脂肪等营养物质的能力下降，患者普遍存在进行性肌肉消耗及营养不良[16]。早期评估肝衰竭患者的营养状况并给予相应的营养支持，对改善营养不良状态，降低腹水、肝性脑病、感染等相关并发症的发生率和病死率至关重要。因肝衰竭的病因不同、疾病进展程度不同，发生营养不良的严重程度也不相同。本课题组前期研究[17]发现，在慢加急性肝衰竭患者中，低体质量患者、酒精性肝病患者以及有肝硬化基础者L3-SMI水平更低，营养状态更差。目前L3-SMI在肝衰竭营养诊断中的应用相对较少，但L3-SMI因其客观性强、不受水肿和腹水干扰、临床易于获得等优点拥有广泛的应用前景。

2.3 L3-SMI在肝癌营养诊断中的应用 肝细胞癌(以下简称肝癌)是最常见的恶性肿瘤之一，患者常因肿瘤进展和肿瘤相关治疗导致肝功能进一步恶化加重营养不良。蛋白质-能量营养不良是肝癌患者的常见并发症，与临床预后密切相关[18]。早期进行营养评估、改善营养状态对增强肝癌患者对手术或其他治疗的耐受能力、减少并发症、延长生存时间至关重要。

接受肝癌切除术治疗的患者术前存在营养不良将增加肝癌复发率、术后死亡率。在肝癌切除术前营养评估中，L3-SMI是广泛应用的指标。白蛋白是一种急性期蛋白，在机体出现全身炎症、营养不良等症状时，该指标表达下降。Yabusaki等[19]研究发现，肝癌切除术前L3-SMI降低者表达更低的白蛋白水平[(3.7±0.6)g/dL vs (4.0±0.4)g/dL，P<0.001]。且该研究平均随访37个月后， L3-SMI降低者肝癌复发率增加。除此之外，另一项研究[20]发现，肝癌切除术前L3-SMI降低者术后90 d死亡率增加、住院时间延长、再住院次数增多。综上，L3-SMI可用于评估肝癌切除术前营养状态，营养不良者应遵循快速康复外科理念，缓解手术应激反应，降低肝癌复发率及术后病死率。

对于接受肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗的肝癌患者，及时营养评估的目的是判断患者营养不良的发生风险，从而改善患者肝功能和营养状态，提高对可能多次治疗的耐受性，降低营养风险，延长生存时间。L3-SMI的高低与年龄大小及自身疾病状态密切相关。正常成年人由于生理老化L3-SMI每年下降约1.4%，肝硬化患者每年下降约2.2%。而肝癌患者由于机体严重营养不良，L3-SMI水平下降幅度更大。不仅肿瘤进展会影响患者营养状态，肿瘤相关治疗也会影响患者营养状态，从而影响患者预后。Kobayashi等[21]研究发现，TACE治疗102例肝癌患者，治疗后6个月L3-SMI下降约3.5%，若L3-SMI下降>4.6%，肝癌患者死亡率增加。可见，L3-SMI可有效反映肝癌患者TACE治疗前后营养状态的改变情况。

多激酶抑制剂(TKI)用于治疗不能手术切除的晚期肝癌，营养状态与TKI的治疗效果密切相关。对于接受TKI治疗的肝癌患者，L3-SMI在营养诊断中也有广泛的应用。肝癌患者营养不良会导致机体对TKI的耐受性降低，进而导致治疗失败率增加、肿瘤复发率增加。日本一项多中心回顾性研究[22]纳入100例接受乐伐替尼治疗的肝癌患者，开始治疗前L3-SMI降低者在治疗后前2个月因不良反应停药率增加，治疗失败时间和生存时间缩短。因此，使用TKI等靶向药治疗前应进行营养评估，及时给予营养支持治疗及调整药物使用剂量，增加机体对治疗的耐受性。除手足综合征外，TKI也会导致食欲减退、恶心、呕吐、吞咽困难等消化道症状，这些不良反应不仅影响治疗依从性，也使患者不能摄入足够营养，导致营养不良风险增加。Uchikawa等[23]研究发现，应用索拉非尼或乐伐替尼治疗的肝癌患者，L3-SMI平均每个月下降1.5 cm2/m2。由此可见，L3-SMI可有效评估TKI治疗后肝癌患者的营养状况。

2.4 L3-SMI在接受肝移植患者营养诊断中的应用 肝移植是治疗各种原因所致的ESLD的最有效方法。在大多数肝移植中心将MELD用于评估器官分配的优先顺序，其优势在于评价客观而不是基于对临床表现严重程度的主观评估。但MELD的一个局限性在于不包括对患者营养和功能状态的评估[24]。严重营养不良时，外周血淋巴细胞计数下降，中性粒细胞/淋巴细胞比值升高，与肝移植后死亡率升高、感染风险增加密切相关[9]。因此，可用L3-SMI评估肝移植患者营养状态综合评价肝移植优先顺序。日本一项回顾性研究[25]表明，L3-SMI降低者接受活体肝移植术后死亡率增加。另一方面，骨骼肌产生多种细胞因子，称为肌细胞因子，当L3-SMI降低反映的肌肉质量降低时，IL-15产生减少，自然杀伤细胞活性降低，细菌感染风险增加。该课题组随后研究[26]发现，L3-SMI降低者肝移植术后细菌感染风险增加。因此，对于接受肝移植的ESLD患者，可以应用L3-SMI评估营养状况，早期给予营养支持治疗，降低术后病死率及并发症发生率。

3 总结及展望

营养不良在ESLD中发病率高，是患者死亡率增加和其他不良结局的独立危险因素。改善营养不良的第一步是评估营养状况，以建立早期和个性化的营养支持治疗。通过动态监测L3-SMI可系统评估肝硬化、肝衰竭、肝癌和接受肝移植患者的营养状态及评价营养干预的疗效，从而改善ESLD患者预后。但L3-SMI诊断营养不良的临界值尚无统一标准，导致不同研究中发病率存在差异，故亟需多中心研究来建立亚洲人群的L3-SMI正常范围及营养诊断临界值。ESLD营养评估尚无诊断金标准，每种方法各有优势且可以反映营养状态的不同方面，故需要使用多种方法综合评估，对患者的营养风险作出准确预测，进一步指导临床干预治疗。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：耿楠、孔明负责查阅文献，撰写论文；陈煜负责修改论文；段钟平负责拟定写作思路，指导撰写论文并最后定稿。