刘松杨，程 楠，徐陈陈，董健健，高曼莉

(1.安徽中医药大学研究生院，安徽 合肥 230012；2.安徽中医药大学神经病学研究所附属医院，安徽 合肥 230061)

Wilson病(Wilson’s disease，WD)是由ATP7B基因突变引起以铜代谢障碍为表现的神经性遗传病。部分WD患者，特别是脑型患者伴有较明显的认知功能障碍，临床主要表现为记忆力减退、学习能力下降等。安徽中医药大学神经病学研究所自1970年代开始使用具有清热解毒、通腑利湿作用的肝豆汤治疗WD患者获得显著临床疗效。肝豆汤改良方是在原肝豆汤组方基础上加芍药、山茱萸、三七等活血养髓药物组成，该改良方可改善脑损伤与肝损伤WD患者的认知功能。实验研究发现，肝豆汤改良方可通过调控细胞色素C(cytochrome-C, Cyt-C)/半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(cysteinyl aspartate specific protease, Caspase)信号通路达到减轻高铜诱导的海马神经细胞损伤。双链RNA依赖蛋白激酶(double-stranded RNA-dependent protein kinase，PKR)作为一种泛素化蛋白激酶参与多种生理病理过程。铜沉积于脑中可引起氧化应激，激活PKR，激活后的PKR会进一步促使真核细胞起始因子2α(eukaryotic initiation factor 2α，eIF2α)磷酸化，促进细胞凋亡和抑制突触相关蛋白的表达，导致突触功能障碍。而突触功能障碍是多数神经退行性疾病及认知功能障碍性疾病的致病机制之一。研究证实，高铜可通过激活PKR/eIF2α通路诱导神经细胞凋亡,抑制突触相关蛋白表达，损伤突触功能，降低小鼠的认知功能。高铜诱导的突触功能障碍，可能是脑型WD患者出现认知功能损伤的重要机制，而肝豆汤改良方通过抑制PKR/eIF2α通路减轻高铜诱导的突触功能障碍，改善WD患者认知功能。……