吴学平 丁同俊 海 威

(南京奇可药业有限公司,江苏 南京 211800)

达格列净(Dapagliflozin)又名达格列嗪，化学名为(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-乙氧基苯基)-4氯苯基]-6-6羟甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，分子式:C21H25ClO6；CAS登记号：461432-26-8，它是首个获批的钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，为2014年1月8日美国FDA批准由百时美施贵宝公司开发的降糖药，用于2型糖尿病的治疗，商品名为Farxiga。

查阅文献可知[1-7]，达格列净传统的合成方法往往通过重要中间体即(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮为初始原料，经还原，偶联，还原以及脱保护得到，主要合成路线如下所示：

由此可知，(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮(1)是合成达格列净的重要中间体，1的合成路线已有相关文献报道[8-10]，一般通过5-溴-2-氯苯甲酸为原料，与草酰氯发生氯代反应得到5-溴-2-氯苯甲酰氯(2)。2发生傅克酰基化得到中间体1，主要合成路径如下图所示：

上述路线中，5-溴-2氯苯甲酰氯的制备过程中往往需要加入过量的草酰氯或其他如氯化亚砜等氯代试剂反应才可得到，继而在过量的Lewis酸的作用下发生傅克酰基化反应得到中间体1。虽说这些方法，满足当前的合成需求。但不可避免的是，这些方法仍存在不足，如反应过程中氯代试剂和以三氯化铝为代表的Lewis酸的使用是大大过量的，后处理过程繁杂，易产生大量的酸气和废水，存在环境污染问题和操作安全问题，仍存在改进的地方。本文针对上述路线中所存在的不足之处，对其工艺进行了改进。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

仪器：Bruker Avance III 400 MHz NMR with Autosampler(四甲基硅烷为内标，美国布鲁克有限公司)、IKA(艾卡)磁力搅拌器RCT基本型RCT basic IKAMAG磁力搅拌器(德国艾卡集团)、旋转蒸发仪(瑞士布奇公司)。……