魏金磊，戴尊孝

（1.西安医学院，陕西 西安 710021；2.西安市精神卫生中心，陕西 西安 710061）

0 背景

严重抑郁症（MDD）是导致全球疾病负担的主要原因。应用抗抑郁药物治疗后，约33%的MDD患者可缓解抑郁症状。即使进行了多次药物治疗试验，仍有30%至40%的患者并没有明显改善[1]，并且被归类为患有耐药性抑郁症（TRD）。电抽搐疗法（ECT）是TRD的最有效疗法，缓解率在40%至70%之间[2]。尽管ECT非常有效，但仍存在许多与使用有关的问题；最常见的是认知副作用的发生，特别是记忆障碍[3]。除认知不良反应外，ECT还与负面的社会耻辱相关，使得患者及家属拒绝接受ECT的治疗。因此，迫切需要开发既有效又不会在认知方面产生不良反应的TRD替代治疗方法。

1 原理和发展

磁惊厥疗法（MST）是一种大脑刺激技术，它使用大功率经颅磁刺激设备产生治疗性癫痫发作[4]。在MST中，癫痫发作是通过非常高频的rTMS（50-100 Hz）引起的[5]。 rTMS使用快速定时的可变高强度磁场来诱发大脑活动的变化[6]。由于磁场可以没有任何阻力的穿透颅骨进入大脑，因此rTMS是一种高度集中的大脑刺激技术。在MST中，使用比rTMS治疗更高的强度和频率施加磁刺激[7,8]。因此，其可以在大脑目标区域精准诱发治疗性癫痫发作，从而产生治疗效果。

1998年，MST被使用于非人类灵长类动物诱发癫痫发作[9]，该研究表明，在受试者全身麻醉的情况下，可以通过磁刺激诱发癫痫发作，结果引起了人们对MST的神经病理学、神经生理学和神经认知结局的广泛研究。而人类研究始于2000年[10]。由于当时使用的rTMS设备以40-50Hz的频率在机器输出的100%处应用MST。而这种50Hz的设备并不能可靠地诱发癫痫发作，MST技术在2000年代后期取得进展，有两家公司开发了能够以100 Hz连续刺激长达10 s的高剂量MST（HD-MST）设备。这些设备能够更可靠地诱发癫痫发作[11]。

2 疗效及安全性

早期的研究表明MST是安全的并且具有抗抑郁作用的治疗方式[10,12]。Kayser等人对26例MDD患者进行了研究，69%的患者对MST治疗有显著反映，46%的患者符合缓解标准[13]。另一项研究对13例MDD患者进行了MST的治疗，该试验长达18次100 Hz MST的治疗[4]。总的来说，抑郁症的严重程度有所下降，约38%的患者符合缓解标准。上述两项研究中未见明显的神经认知副作用。在其中第二项研究中13例患者中只有一名患者出现持久的头痛。

在探索适宜频率方面，Daskalakis等人[14]纳入了86例MDD患 者，每 周 接 受2至3次，高 频MST（即100 Hz）（N=24），中 频MST（即60或50 Hz）（N=26）或 低 频MST（即25 Hz ）（N=36），使 用100%刺 激 器 输 出。其 中高频（100 Hz）MST产生最高的缓解率（33.3%）。结果表明MST可明显降低MDD患者的抑郁症状，并且MST的影响在高频刺激组比在低频和中频刺激组中更为明显。Fitzgerald等人研究中纳入了37例患者，分为MST组和ECT组，结果表明两组在疗效方面没有明显差异[15]。

以上研究表明，MST对抑郁症患者有明显的效果，可能高频刺激的疗效更佳。但是其报道的缓解率不同（Kayser=46%，Fitzgerald=38%，Daskalakis=33.3%），结果的不同可能与试验线圈放置位置，最大治疗次数，刺激脉冲的剂量不同（Kayser-顶点，刺激持续时间长达10 s， 使用癫痫发作阈值的6倍，最多12次；Fitzgerald-顶点，最 多18次；Daskalakis-额 叶，最多24次，使用癫痫发作阈值的3倍）。

Sun等人研究[16]纳入23例TRD患者。通过自杀意念量表（SSI）评估自杀意念的变化。结果显示，有44.4%的患者经历了自杀念头的消退，经过MST的治疗SSI评分明显下降（P＜0.005）。此项研究并没有明确MST的频率，也没有对不同频率下自杀意念的讨论。而Weissman等人[17]的研究中纳入了67例具有耐药性的重度抑郁症患者，存在基线自杀倾向，并将其分为MST以低频率（25 Hz），中度频率（50或60 Hz）或高频率（100 Hz）在前额叶皮层上以100%刺激物输出，最多24次治疗。自杀意念的缓解率以贝克意念量表（Beck Scale）中的终点得分为0来衡量。达到缓解的患者总数为32（47.8%）。低频MST缓解的患者有16例（55.2%），中频患者为12例（54.5%），高频患者为4例（25.0%）。这些发现表明MST可能是一种有效的自杀治疗方法，敏感性分析表明，在低频率和中等频率时，MST可能尤其有效。

3 反应的预测指标

Kayser等人研究[18]发现与无反应者相比，有反应者以前的抑郁发作次数少得多，抑郁症状严重程度轻，焦虑症状轻。此外，有反应者抑郁症的家族史更可能为阳性。特别是，先前发作的次数和抑郁症的家族史是对MST反应的重要预测指标。因此在临床应用时因考虑患者的病程，严重程度和家族史及焦虑症状等因素，以期更好的疗效。

4 认知作用

早期MST的研究发现，当刺激频率在50 Hz或更低时，在神经认方面MST优于ECT。Lisanby等人研究纳入了10名MDD患者，将CET与MST进行比较发现MST治疗后，患者在注意，逆行记忆和语义流畅度方面有更好的表现[19]。Kosel等人对TRD患者的案例研究评估了言语和视觉空间的学习和记忆以及自传体记忆[12]。发现经过MST治疗没有神经认知功能的下降或损害[12]。

随着MST技术的发展，出现了以更高的刺激频率（100 Hz）诱发癫痫发作，在认知表现上也是良性的。一项研究在注意力，加工速度，言语和视觉空间记忆以及执行功能等方面发现在接受MST治疗的组中，表现没有明显下降[15]。另一项研究在言语和视觉空间学习与记忆，工作记忆，语言，注意力，视觉知觉和执行功能指标评估了MST的神经认知作用[13]。发现MST治疗后，所有神经认知指标的表现均保持稳定。也有其他研究表明，MST甚至可能对于视觉空间学习，言语学习和记忆等领域的认知功能改善有关[12,13,19,20]。同样，在已经完成加速的MST方案（连续6个工作日每天1次治疗）的TRD患者中观察到神经认知的明显改善[21]。

5 神经生理和代谢作用

迄今为止，有关MST治疗后神经生物学变化的研究还很有限。在MST的神经影像研究中一位接受了50 Hz MST的患者进行了[99mTc]-HMPAO单光子发射计算机断层扫描研究[12]，发现在额上皮区和基底神经节区脑血流量增加。Kayser等人研究发现，用氟脱氧葡萄糖正电子发射断层显像（FDG-PET）可以增加额叶皮层的代谢活性，并减少左纹状体[13]。Hoy等人[22]进行的氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描研究，发现治疗后在基底神经节，眶额皮质，额内侧皮质和背外侧额皮质中观察到相对代谢的增加。这些结果主要表明，MST正在影响与抑郁症的边缘-皮质失调模型一致的区域。总的来说这些发现的区域与已知的抑郁症相关区域符合。

在癫痫发作方面，研究发现MST在θ，α和β频率中诱导低于ECT，但MST和ECT在δ带中难以区分，MST表现出比ECT更少的发作后抑制[23]。磁性癫痫发作具有比ECT更稳健的电生理学表达，并且这些差异在α和β带中最大。并且在β频带中相位同步和相差显着降低，这可能与癫痫发作治疗的急性临床和认知效果有关[24]。以上研究ECT与MST所表现的差异可能与疗效及副作用有关，但是仍需要相关方面的研究。

6 临床使用方面

MST和ECT一样都会导致强直性阵挛性癫痫发作。因此，在治疗前必须全身麻醉并放松肌肉。在MST中，已经使用丙泊酚或甲氧西他汀实现了麻醉诱导，琥珀胆碱被普遍用作肌肉松弛剂[19,20,25]。

计算模型表明双锥线圈是最集中的并且具有最强和最深的电场[26]。使用双锥线圈的MST可传递到顶点。这样可以最大程度地引起癫痫发作，因为顶点附近的原发性运动皮层神经元癫痫发作阈值较低[27]。关于MST的最佳刺激参数，Daskalakis等人发现不论低频、中频或高频对抑郁症状都有改善作用并且高频对症状的改善效果更佳。但是在Weissman等人的研究中发现在低频和中频时对自杀的改善优于高频。以上两项研究样本量小，仍需大样本多中心研究。在大多数研究中都选择了将最大程度地诱发癫痫发作的参数：100 Hz时机器输出的100%。MST疗程与ECT一样，一般都是每周2-3次，持续3-5周。

研究表明MST在治疗过程中会产生噪音，长期处于此环境会影响人的听力，因此需佩戴听力保护装置（至少36 dB）[28]。此外，在100 Hz MST期间，线圈会快速发热。以MagVenture MST Pro为例，在35°C时会发出过热警告，如果温度超过41°C，将被禁用[28]。因此在使用过程中需要注意设备的发热情况及医生和患者的保护措施（听力保护装置）。

7 总结与展望

从目前的研究来看，MST在改善抑郁方面有明显效果，并且患者接受治疗后无明显的认知副作用，这对患者及家属来说可能有更好的依从性。但是仍不清楚其治疗参数的选择。对于不同设备以及线圈放置位置，治疗频率及治疗剂量的选择等问题仍需大样本研究。对于症状的控制（自杀、睡眠等）在不同疾病中是否有相同的疗效，及其机制问题的讨论。神经生理反面的研究仍比较欠缺，应扩大从机制上的理解。