洪仕君，沈宝玉，孙荣基，杨根梦，段春梅，聂倩云，张从斌，董文娟，于浩，王上，刘鹏亮，闻品渊，李利华

1.昆明医科大学法医学院，云南 昆明 650500；2.云南省药物依赖防治研究所，云南 昆明650000

毒品问题是世界性的重大社会公共安全问题，毒品滥用给经济发展、社会稳定和人民健康带来巨大威胁。根据《2021 年世界毒品报告》[1]，近年来，以甲基苯丙胺（methamphetamine，METH）为代表的合成毒品（第二代毒品）滥用已超过了吗啡、海洛因、氯胺酮等传统毒品，成为世界范围内滥用最多的毒品类型之一。为解决毒品滥用这一重大社会公共安全问题，开展全方位、多层次的基础研究以及毒品防控、查缉和检测等相关问题的科学研究和探索，具有重要的理论价值和实践意义。

本文立足当前METH 滥用的形势，主要从METH滥用的流行病学特征、监测技术、基础研究（毒性损害和成瘾机制）、戒毒防治研究（戒断措施和药物研发）、相关的临床共病以及检测技术等多层面、多维度进行综述，以期全面呈现METH 滥用相关问题的研究进展及发展趋势。

1 毒品滥用现状

当前，全球毒品问题（毒品制造、贩运、滥用等）突出，一些国家和地区毒品问题及毒品造成的社会危害日益严重，造成了严重的社会问题。“金三角”“金新月”“银三角”三大毒源地传统毒品的产能依然巨大，并与以“冰毒”（即METH）、“摇头丸”为代表的合成毒品和新精神活性物质形成三代毒品叠加供应的态势。我国在治理毒品滥用方面尽管已取得显著成效，但滥用毒品的种类和结构发生了新变化，合成毒品滥用形势仍然严峻。

截至2020 年底，我国现有吸毒人员180.1 万人，其中滥用合成毒品103.1万人（占现有吸毒人员总数的57.2%）；METH 是我国滥用人数最多的毒品，其次是阿片类毒品（73.4万人，占现有吸毒人员总数40.8%）[2]。据《2021 年世界毒品报告》[1]数据显示：2019 年估计吸毒人员有2.69亿，其中使用苯丙胺类毒品的约2 700万人，相当于全球15～64 岁人口的0.5%。而METH 的全球市场正在扩大，合成毒品METH 和各种卡西酮在中亚地区和俄罗斯已取代阿片类制剂；阿富汗和伊拉克的METH 市场也在持续增长；METH 成为东南亚和北美地区使用最多的苯丙胺类兴奋剂；2019 年全球METH 缉获量达325 吨当量，达历史新高。

上述毒品滥用的趋势变化说明针对合成毒品METH 的相关研究仍然是目前毒品滥用问题研究的重点。

2 METH滥用形势和毒情监控相关研究

全球毒品问题仍然较为严峻，其中合成毒品METH滥用已成为全球重大的公共卫生问题，在欧洲尤其是年轻人滥用METH 的数量逐渐增加，并造成医疗资源严重短缺[3]。METH 滥用者呈年轻化趋势，澳大利亚青少年服用METH 相关犯罪问题引起了法医界及青少年健康管理部门的高度重视[4]。2020 年，由于突如其来的新型冠状病毒肺炎疫情扰乱了整个世界的政治、经济和社会秩序，各国为应对疫情实施的边境及国内管制措施以及毒品相关政策对毒品的交易方式、价格等造成一定影响，同时也会对METH 的滥用情况有所影响[5]。

2.1 国际METH 滥用情况

对城市污水中的毒品相关成分进行监测，即检测未经处理的污水中毒品及其代谢物浓度逆向推测毒品消费情况，是监测毒品滥用流行趋势的常用方法。该方法最早由DAUGHTON[6]提出。污水中毒品分析监测涉及分析化学、药效动力学、环境化学、法医学等多个学科，与传统监测方式相比，该方法具有实时、便捷、准确、有效及普遍性等特点。同时，该方法采用统一的定量检测标准，增强了污水分析数据间的可比性[7]。目前已经在世界范围内用于METH 等毒品的监测。

2011—2017 年，1 项包含37 个国家（地区）120 个城市143 个污水处理厂样品的研究结果[8]显示，与其他兴奋剂相比，欧洲的METH 平均滥用量较低，但在东欧的一些地区METH 滥用量较高，每周平均滥用量超过150 mg·d-1·1 000 居民-1。METH滥用在北美洲（美国和加拿大）、大洋洲（澳大利亚[9]和新西兰[10]）和韩国[11]监测的城市中占主导地位，超过了东欧地区，其中韩国METH 滥用量较北美洲和大洋洲数值低。而特拉维夫（以色列）、法兰西堡（马提尼克）和哥伦比亚的城市几乎没有证据表明存在METH 滥用[8]。ZAREI等[12]对37 篇基于污水的非法药物滥用率的流行病学调查文献进行荟萃分析，根据汇总消耗率（pooled consumption rate），METH 在大麻、可卡因、吗啡之后位列第四。

2.2 国内METH 滥用情况

我国自1988 年起开始毒品滥用监测工作，建立了大量的毒品滥用监测站，毒品滥用监测工作取得显著成效[13]。污水分析技术在我国运用较晚，但在实际应用中已体现出该方法的优越性。2013 年，LAI 等[14]采用污水分析技术对香港非法药物使用情况进行监测，发现滥用情况由高到低依次为氯胺酮、METH 和可卡因。2014 年，KHAN 等[15]对北京、上海、广州、深圳的污水样品进行检测发现，滥用量最大的是METH及氯胺酮。2019 年，孙荣基等[16]采用高效液相色谱-串联质谱法分析云南省昆明市区7 个污水处理厂的水样，发现全部样品中均检出METH，平均浓度虽低于全国平均水平，但昆明市的千人均负荷量比全国大多数城市及大部分欧洲国家高，这与云南是毒品的主要境外输入地及国内集散地存在一定关联性。

众多学者对国内部分城市的METH 滥用情况进行了持续监测和分析。SHAO 等[17]进行了METH 空间滥用趋势研究，采集2018 年2 月—2019 年1 月我国22 个城市27 个污水处理厂的进水样品，根据污水中METH 浓度、人口规模以及其他用于反推计算的参数，得到2018 年我国22 个城市METH 总体人均滥用量为164 mg·d-1·1 000 居民-1。该研究还估计，2018 年我国METH 年滥用量为84 吨，流行率为0.64%，表明当年我国有超过500 万人使用METH。同时METH 滥用在我国呈现不同的空间格局，华中地区的平均滥用量最高［（274±19）mg·d-1·1 000 居民-1］，其次是西南地区［（189±21）mg·d-1·1 000 居民-1］，华南地区［（116±9）mg·d-1·1 000 居民-1］和西北地区［（125±12）mg·d-1·1 000 居民-1］的平均滥用量大致相似，东北地区最低。DU 等[18]对国内18 个主要城市的36 个污水处理厂进水和出水样品中的METH 进行了研究，其中，北京、上海和深圳自2012 年以来METH 滥用量可能有大幅增加，同时METH 缉获量与估计滥用量之间的比较表明，中国大多数省份的缉获量远低于估计滥用量。但是，广东省和云南省的缉获量则超过滥用量，表明这些省份缉获的大部分METH 可能是试图转运往其他地区。

目前，毒品滥用和相关犯罪中青少年的比例逐渐增加，加强毒品特别是METH 滥用情况的监测、预防宣传教育及针对性治理具有重要意义[19]。污水分析技术目前在国内外毒品监测方面运用广泛，可快速、准确地反映毒品滥用的地理空间分布和使用时间分布情况，可作为检验毒品防控相关政策的有效工具。未来的研究可在简化水样前处理、研发便携式监测设备等方面展开。

鉴于当前METH 滥用的严峻形势，采用成熟的检测技术监测毒品滥用情况可为精准掌握一个国家或地区的毒品滥用种类、消耗数量及流行趋势分析提供科学数据，为决策部门适时调整毒品防控政策和措施提供依据。同时，多个国家和地区的METH 滥用流行病学研究数据可对全球或地区的METH 滥用情况作出预测，为全球毒品的防控作出积极贡献。

3 新型毒品METH 滥用的基础研究

3.1 METH 滥用的机制

METH 是一种合成毒品，属于苯丙胺类兴奋剂，具有极强的中枢兴奋作用，长期滥用具有精神依赖性强、复吸率高和神经毒性大等特点[20]。METH 主要作用于中枢神经系统，可严重影响脑的结构和功能，METH 诱导的毒性作用和依赖机制主要与中枢神经系统的信号转导通路、多巴胺能神经系统、神经递质以及分子遗传机制等有关[21]。METH 诱导毒性作用和依赖的主要机制如下：

（1）奖赏效应。METH 能够代替自然奖赏物诱导并刺激奖赏系统（reward system）产生奖赏效应。奖赏效应实质上是一种正性强化效应，METH 成瘾者从最开始为躲避某种痛苦而尝试，到最后因喜欢摄入后的欣快感而渴求觅药。奖赏效应可以很好地解释药物成瘾及复吸机制[22]。奖赏系统主要涉及中脑腹侧被盖区、伏隔核、弓状核、杏仁核、蓝斑、中央导水管周围灰质、额叶皮质和海马等脑区。此外，其涉及多种神经递质，如多巴胺、5-羟色胺、γ-氨基丁酸、乙酰胆碱、谷氨酸和内源性阿片肽等。上述脑区和神经递质相互协调共同参与了奖赏效应的形成[22-23]。奖赏系统中多巴胺的异常激活被认为是毒品成瘾和一系列成瘾相关现象的共同机制。

（2）损伤血脑屏障。METH 由于其苯环结构而具有高脂溶性，很容易通过血脑屏障到达脑实质，对神经细胞造成毒性作用。研究[24]发现，滥用METH 可通过改变紧密连接蛋白的形成和相关蛋白的表达导致血脑屏障功能障碍。长期滥用METH 会增加血脑屏障通透性，血脑屏障结构破坏会严重影响免疫细胞的迁移，并诱导神经炎症。此外，还可致氧化还原系统失衡，从而影响大脑的微环境和体内平衡，最终导致神经毒性[25-26]。郄晓娟[27]对METH 诱导血脑屏障损伤的内质网应激机制研究发现，METH 可导致小鼠血脑屏障通透性增加、紧密连接破坏、行为异常，内质网应激抑制剂可缓解上述作用，提示内质网应激参与了METH 所诱导的血脑屏障损伤。

（3）诱导神经细胞凋亡。滥用METH 可诱导Tau磷酸化和泛素化，同时增强磷酸化蛋白激酶R 样内质网激酶（phosphorylation of protein kinase R-like endoplasmic reticulum kinase，p-PERK）和caspase-12 的表达，说明Tau 磷酸化和泛素化引起的内质网应激损伤可诱导神经元凋亡，上述过程共同参与METH 滥用诱导的毒性作用[28]。研究发现，METH 可诱导SH-SY5Y细胞和PC12 细胞凋亡[29-30]，其机制可能与细胞信号转导通路NF-kB/STAT3/ERK 途径有关[31]。也有研究[32]发现，METH 可体外诱导大鼠皮质神经元坏死，而坏死性凋亡可能是一次大剂量METH 给药引起皮质神经元死亡的重要方式。

（4）诱导神经细胞自噬。研究[33]表明，METH 诱导的自噬和神经毒性之间存在紧密关联，METH 诱导神经细胞自噬具有浓度和时间依赖性。研究表明，氧化应激释放大量活性氧类（reactive oxygen species，ROS）、CHOP-Trib3 介导的内质网应激[33]、AKT/mTOR/p70S6K 信号转导通路、ERK1/2 信号转导通路[34]、microRNA[35]和血脑屏障损伤[24]等均参与了METH 诱导神经细胞自噬的过程，说明自噬在METH 诱导毒性作用过程中具有重要作用。

（5）行为敏化。METH 引起的行为敏化主要取决于METH 作用于中脑边缘多巴胺系统（尤其是作用于伏隔核）引起的神经可塑性改变。miR-128 是大脑伏隔核脑区富含的miRNA，具有调节神经元兴奋性和消除恐惧记忆的能力。研究[36]发现，反复间歇性METH暴露后，小鼠伏隔核中miR-128显著增加，miR-128在METH 诱导的雄性小鼠运动敏化中有重要作用。还有研究[37]结果提示，三联组氨酸核苷酸结合蛋白1 在METH 成瘾中发挥重要作用，该蛋白的缺失可在一定程度上促进METH 介导的成瘾行为。

3.2 METH 诱导神经毒性的分子机制

METH 诱导神经毒性的分子机制主要包括以下两个方面：

（1）氧化应激。随着METH 成瘾的形成和发展，METH 诱导了严重的神经毒性损害，机制较为复杂。其中，氧化应激被认为是一个重要因素。METH 会通过增加羟自由基（hydroxyl radical，OH-）和超氧化物活性氧类引起细胞毒性[38-39]。METH 通过损害囊泡单胺转运体2（vesicular monoamine transporter 2，VMAT2）功能，增加胞质多巴胺氧化形成多巴胺醌[40]，从而产生3，4-二羟基苯乙酸和过氧化氢[41]。而过氧化氢与过渡金属离子通过Fenton 反应产生有剧毒的OH-；胞质中的多巴胺也可以产生超氧阴离子（O2-），引发脂质过氧化和蛋白酶活化，最终触发细胞死亡级联反应[38]。此外，O2-又与一氧化氮反应产生高毒性的过氧亚硝基（peroxynitrite，ONOO-），从而损伤蛋白、核酸和磷脂[41]。METH 可直接损伤线粒体，抑制三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的合成，导致能量供应受阻、ATP 耗竭并最终引起细胞死亡[42]。多巴胺氧化形成的醌也会攻击线粒体通透性过渡孔，使其打开并释放细胞色素C 到细胞质中[43]，最终导致凋亡级联通路的激活[42，44]。Ca2+在METH 诱导的神经毒性中也发挥着重要作用，METH 可通过多巴胺转运体（dopamine transporter，DAT）诱导神经元膜去极化，引发大量的Ca2+内流[45-46]。大量的胞内Ca2+可通过激活磷脂酶A2和钙蛋白酶引起细胞死亡[47]。Ca2+还可以通过激活神经元型一氧化氮合酶（neuronal nitric oxide synthase，nNOS）诱导一氧化氮的产生[48]，一氧化氮可以通过攻击细胞色素C 氧化酶直接抑制线粒体呼吸，也可以通过与超氧自由基相互作用产生ONOO-间接抑制线粒体呼吸[49]。

（2）神经炎症。有学者[50-51]认为，METH 可迅速激活小胶质细胞，触发大量促炎细胞因子释放，导致神经胶质功能障碍和神经元死亡。但METH 激活小胶质细胞是有害的这一观点主要来源于体外细胞培养的研究结果[50-51]，METH 通过神经炎症介导神经毒性的理论还需要更多的研究加以证实。相反，小胶质细胞激活是METH 产生神经毒性的结果，代表了细胞对神经元损伤的反应，最可能的目的是恢复体内平衡[51]。赵蕾[52]围绕METH 导致小胶质细胞活化和寡聚化结构域（nucleotide-binding oligomerization domain，NOD）样受体蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）炎症小体激活为特征的神经炎症反应进行研究，揭示了miR-143/p53 正向细胞凋亡调控因子（p53 upregulated modulator of apoptosis，PUMA）轴在上述神经炎性反应中的作用。

4 METH 滥用戒断药物及相关研究

通过对METH 毒性作用和依赖机制的基础研究，有望在METH 成瘾戒断干预方面寻找到有效的药物。目前靶点药物的寻找主要考虑了METH 通过影响神经递质系统诱导成瘾的分子机制，研究较多的有相关蛋白靶向药物、抗精神病药物、天然药物及其他疗法等。

4.1 相关蛋白靶向药物

一项为期16 周的临床研究[53]对2 种γ-氨基丁酸能激动剂巴氯芬和加巴喷丁进行双盲实验，以评估巴氯芬（20 mg/次，每日3 次）或加巴喷丁（800 mg/次，每日3 次）对METH 成瘾的治疗效果，在实验组与对照组中未观察到显著差异，而较高剂量的巴氯芬比安慰剂有更好效果。因此，γ-氨基丁酸能激动剂可能是治疗METH 成瘾的有效药物，未来的研究应关注其他比巴氯芬或加巴喷丁更强效的γ-氨基丁酸能激动药物。

关于阿片受体拮抗剂纳曲酮的临床研究[54-56]提示在METH 成瘾的戒断治疗上取得了一些进展。其中，以纳曲酮缓释制剂的口服给药方式并不能有效减少METH 的使用[55-56]。另有研究[54]发现，静脉注射阿片受体拮抗剂可有效减少METH 成瘾者30 d 内METH的使用，但该研究结果完全依赖于受试者的自我报告。一项针对伊朗男性METH 成瘾者的实验[57]发现，口服50 mg 谷氨酸调节剂利鲁唑（riluzole）可降低每周尿液METH 代谢物阳性检出率并有效抑制药物渴求（觅药）、戒断症状、抑郁等表现。另一项临床研究[58]则发现，促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂“培沙舍封”（pexacerfont）可有效减轻METH 成瘾者对METH的渴求行为。

4.2 抗精神病药物

抗精神病药物在METH 成瘾戒断的研究中侧重于对METH 戒断反应和对METH 使用的影响。1 项关于抗精神病药物米氮平的研究[59]表明，米氮平（15～60 mg）可有效减轻METH 的戒断反应。而另一项研究[60]则发现米氮平（30 mg）对METH 戒断症状没有明显影响。此外，多项研究[61-63]评估了安非他酮对METH成瘾的戒断和干预作用，结果也不尽相同。还有临床试验发现口服80 mg 托莫西汀可有效减少METH 的使用，但疗效持续时间较短[64]。此外，一些其他抗精神病药物也被用于METH 成瘾的戒断研究。如有研究就阿立哌唑[65]、阿立哌唑与哌甲酯联合使用[66]对METH成瘾的干预效果进行了评估。

左旋四氢巴马汀（levo-tetrahydropalmatine，LTHP）对多巴胺受体具有拮抗作用，L-THP 在治疗药物成瘾方面有效，可调节METH 的奖赏效应，可能是治疗METH 成瘾的候选药物[67]。有研究[68]发现，氟西汀对METH 引起的慢性肺部炎症有保护作用，可通过抑制大鼠SERT/p38 MAPK/Nrf2 途径的氧化应激，对METH 诱导的肺部炎症起保护作用。

总体而言，抗精神病药物对METH 成瘾的戒断治疗作用的相关研究还有待深入，两种或多种抗精神病药物的联合使用可能是一种可行的策略。

4.3 天然药物

近期的临床前研究中，采用METH 成瘾动物模型和细胞模型对一些激素、中药及植物成分等的研究取得了较为乐观的结果。研究发现，褪黑素可有效减轻METH 成瘾动物的行为及神经改变[69-71]，天然植物成分白藜芦醇可在METH 神经毒性中发挥神经保护作用，有效削弱METH 对中枢神经系统的损伤作用[46，72]。

传统中药成分天麻素可发挥神经保护作用[73]，减轻METH诱导的多巴胺能神经元自噬，有效削弱METH诱导的奖赏行为[74]。薛凤麟等[75]发现，天麻素注射液能够上调大鼠背侧纹状体miR-30a 的表达，改善大鼠METH 成瘾的表现。黄兆奎等[76]发现，用天麻素干预METH 成瘾大鼠后，可以有效缓解大鼠的条件性位置偏爱效应。

人参的活性成分人参皂苷也可减轻METH 诱导的奖赏行为和神经毒性[77-78]。此外，合适剂量的有毒植物成分钩藤碱也可削弱METH 诱导的递质改变[79]、奖赏行为[80-81]和神经毒性[82]。大麻中非成瘾成分大麻二酚（cannabidiol，CBD）对METH 成瘾具有巨大的治疗潜力[83]，大麻二酚对METH 摄入[84]和奖赏行为[85]有显著抑制作用。

综上，针对METH 成瘾戒断的临床前研究取得了丰硕成果，发现了多种具有治疗潜力的药物，这些药物的临床实验及效果评估将是未来的研究方向。

4.4 运动疗法和物理疗法

近年，运动疗法和物理疗法（如重复经颅磁刺激、经皮穴位电刺激、针刺等）也被引入METH 成瘾治疗中，并取得了一些进展。运动是一种较为有效的毒瘾戒断方式，运动训练能够降低METH 滥用者对毒品的渴求程度[86]。高等强度的急性有氧运动能够使METH滥用者产生更多的正性情绪体验，能够改善滥用者的情绪状态[87]。与此同时，长期、中等强度的有氧运动能够形成运动情绪记忆，在一定程度上能够预防滥用者的复吸行为。还有研究[88]发现，练习太极拳可以改善METH 成瘾者的行为抑制。物理疗法方面，重复的经颅磁刺激会对METH 成瘾者的冲动抑制带来持续的影响，改变神经可塑性，减轻患者对METH 的渴望程度[89]。XU 等[90]发现前额叶皮层经颅直流电刺激结合认知训练能够降低女性METH 滥用者的药物渴求程度。上述研究提示运动疗法和物理疗法可作为METH 滥用者戒断治疗的辅助性措施。

5 METH 滥用相关的临床共病研究

5.1 METH 滥用的影响及共病问题

METH 进入机体后可通过激活交感神经系统，促进肾上腺素和去甲肾上腺素的释放[91]，诱导机体出现一些急性生理效应，如血压升高、体温升高、心动过速、呼吸增快、瞳孔扩张和食欲降低等[92-93]。此外，METH会引发一系列强化效应，包括欣快感、增强意识、减少疲劳、行为抑制解除、积极情绪、增强自信和急性认知能力改善等[92]。METH 也可引起一些急性负面心理影响，包括焦虑、失眠、攻击行为、偏执等[93]。高剂量的METH 可将机体温度提高到致命水平，导致抽搐、昏迷、中风甚至死亡[93]。长期滥用METH 者会产生类似精神分裂症的精神症状，包括偏执、幻听、情绪障碍、妄想和言语异常等[94]。长期滥用METH 导致的生理影响包括神经疾病、心血管疾病、肺部疾病和反复静脉注射引起的感染，如感染人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）[93]。

5.2 METH 滥用与抑郁症

MAHONEY 等[95]运用贝克抑郁量表第2 版（Beck Depression Inventor-Ⅱ，BDI-Ⅱ）评估METH 滥用者的抑郁程度，结果提示METH 滥用者抑郁症状与吸食METH 呈显著正相关性，且女性METH 滥用者出现中重度抑郁的比例大大高于男性滥用者。METH 滥用者中，抑郁症的患病率随着METH 吸食频率的增加而显著增加[96]。有研究[97]表明，在METH 戒断1 周内，有极大的可能引起中度或重度抑郁症，但这些症状可能在后续的时间里逐渐消失。还有研究[98-99]表明，METH滥用者中的抑郁症患病率是普通人群患病率的数十倍，且女性占70%。

对于抑郁症和METH 滥用共存的患者，目前没有明显有效的治疗药物。研究[100]表明，线粒体功能障碍与多种精神疾病相关。磷酸肌酸在维持ATP 稳定中起重要作用，在抑郁症和METH 滥用者脑部出现高能磷酸盐代谢相关的能量变化，可导致磷酸肌酸含量明显降低，且女性比男性表现更明显[101]。HELLEM等[102]研究发现，肌酸可以增加抑郁症和METH 滥用者的磷酸肌酸水平，肌酸副作用较小且耐受性良好，可能是一种具有应用前景的治疗药物。

5.3 METH 滥用与获得性免疫缺陷综合征

高危性行为与HIV 病毒的感染有密切联系，滥用METH 者会增加高危性行为的发生。METH 可对血脑屏障产生损害作用从而增强HIV 感染对神经系统的影响，METH 还可以通过上调HIV 受体和炎症细胞因子的表达增强对神经系统的影响[103-104]。METH 具有抑制免疫系统的作用，可以增加宿主免疫细胞对HIV 的易感性。一些研究[105-106]也证明，METH 可以降低CD4 细胞的表达，增强CD4 细胞对HIV 的易感性，从而进一步加剧获得性免疫缺陷综合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS；艾滋病）的发生、发展。因此，可确定METH 滥用与HIV 感染的增加关系密切。目前对HIV 感染者最有效的治疗方法是高效抗反转录病毒治疗（highly active anti-retroviral therapy，HAART），又称“鸡尾酒疗法”。研究[107]证实，HAART 法可以促进CD4 细胞增加，使AIDS 患者的免疫系统得到一定程度的恢复，而METH 滥用则会大大降低AIDS 患者使用药物的依从性[108-109]，不理想的依从性会导致药物耐受性增加，降低患者的生存质量。因此，远离毒品是预防和治疗AIDS 有效的手段之一。

5.4 METH 滥用与帕金森病

帕金森病（Parkinson disease，PD）是一种常见的神经退行性病变，大脑黑质、纹状体的多巴胺能神经元丢失是PD 的病理学特征。METH 滥用也被认为是PD 发病的一个重要原因[110-113]。滥用METH 会导致纹状体多巴胺含量减少，这可能是由于使用METH 引起多巴胺耗竭后纹状体诱发多巴胺释放的时间减少所造成的[110]。同时，METH 抑制了多巴胺转运体（dopamine transporter，DAT）和囊泡转运体（vesicular transporter，VT），说明METH 在PD 的细胞内多巴胺介导神经变性的病因学上起重要作用[111]。

5.5 METH 滥用与心血管疾病

研究[114-116]表明，METH 的滥用与心血管疾病密切相关。滥用METH 死亡人员的年龄相对较小，但是心血管疾病却非常普遍，以心脏增大、左心室肥厚、心肌纤维化为主要病变[115]。METH 滥用者出现脑卒中的概率也远高于正常人群。心血管疾病是METH 滥用的严重后遗症之一。使用METH 后，METH 可以在肺、肝中高度累积，在脑和肾中也有较小程度的累积[117]。METH的使用与肺动脉高压也有明显关联性，且甲基苯丙胺相关性肺动脉高压（methamphetamine-associated pulmonary arterial hypertension，Meth-APAH）与特发性肺动脉高压（idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH）相比，尽管患者都接受相应的治疗，但是Meth-APAH 的五年存活率明显低于IPAH[114，118]。孙晓宇等[119]报道，METH 能通过减少心肌中缝隙连接蛋白43（connexin43，Cx43）及其S368 位点磷酸化Cx43（p-Cx43）的表达，破坏心肌的组织结构，从而影响心脏的正常功能。METH 可以通过降低melusin 蛋白造成心脏损害并导致心肌细胞凋亡，而通过磷酸化蛋白激酶B（phosphorylated protein kinase B，p-PKB或p-Akt）、磷酸化糖原合成酶激酶3β（phosphorylated glycogen synthase kinase 3β，p-GSK3β）和磷酸化细胞外信号调节激酶（phosphorylated extracellular signal-regulated kinase，p-ERK）产生的melusin 蛋白激活可能对METH 诱导的心肌细胞凋亡具有拮抗作用[120]。

6 METH 滥用相关检测技术

针对METH 的检测技术研发也是METH 滥用相关的重要科学问题之一。METH 检测的对象主要是血液、尿液、毛发、指甲等生物检材。目前多采用化学发光检测、光谱检测、免疫检测[121]等技术，其中颜色反应、薄层色谱法、高效液相色谱法、毛细管电泳法、气相色谱-质谱法等常规检测技术已被广泛应用。而电子微芯片竞争免疫法、局域表面等离子体共振技术、电化学发光法、快速傅里叶变换方波伏安法、酶联免疫吸附等技术[122]，因可用于研发微型化、便捷式METH快速检测设备而备受关注。

6.1 传统检测技术

魏万里[123]建立了固相萃取-气相色谱-三重四极杆串联质谱法选择反应监测扫描模式快速检测尿液中METH 等毒品及代谢物的方法，用于吸毒者尿样的实验室检测和确证工作。YANG 等[124]开发了一种段塞流微萃取法（slug-flow microextraction，SFME）与纸喷雾质谱法（paper spray mass spectrometry，PS-MS）相结合的方法，检出限和定量限分别为0.01～0.05 ng/mL和0.05～0.2 ng/mL，可用于现场、快速高通量分析尿液等复杂生物样品中METH 及其代谢物等毒品。

STEUER 等[125]开发了立体选择性液相色谱-质谱法定量分析血浆中的METH 及其代谢物等，评价人体的立体选择性药代动力学。SHU 等[126]用非手性液相色谱-串联质谱法，直接测定头发样品中METH 对映体组成百分比，适合于进一步研究已确定为METH 阳性的病例，是评估长期药物暴露的可行工具。唐晓欢等[127]用胶体金试纸法检测头发样品中METH 来评价该方法的准确性及可靠性，结果表明，胶体金试纸法检测头发毒品特异性高，准确性和可靠性较好。赵绪龙等[128]建立了冷冻研磨结合高效液相色谱-串联质谱法，对指甲中METH 成分进行了定性定量检测。

6.2 新兴的检测技术

吴元钊等[129]利用表面等离子体共振（surface plasmon resonance，SPR）技术开发出一种检测唾液中毒品的便携式4 通道快速检测分析仪，可在短时间内同时测定唾液中METH、可卡因、氯胺酮、吗啡4 种不同种类的毒品。MCGEEHAN 等[130]采用电化学发光法检测METH，该技术显示出高通量定量分析METH 的潜力以及与其他技术相适应的可能性。WANG 等[131]设计了一种基于间接抑制免疫测定的SPR 系统，用于分析口服液样品中的METH。SPR 生物传感器具有快速、可重现的特点，检出限为0.44 ng/mL，在检测METH方面具有广阔的应用前景。XUE 等[132]开发了一种基于复合毛细管免疫生物传感器测定的快速、灵敏、定量检测汗液中滥用药物的方法，可用于医院测试、路边测试以及药物康复中心的患者监测。综上所述，未来检测技术发展的趋势是实现检测方法的简便性、快速性和检测设备的便携性、经济性。

7 小 结

针对目前严峻的全球METH 滥用问题，众多学者从METH 滥用流行病学、METH 监测技术、METH 所致毒性损害和成瘾机制、戒断干预措施和药物研发、METH 滥用相关的临床共病及检测技术等多层面、多维度进行了深入研究，取得了令人瞩目的成果，为METH滥用问题的全面深入了解作出了积极贡献，为寻找最终解决METH 滥用问题的途径做出了有益探索。