近年研究发现，琥珀酸脱氢酶(succinate dehydrogenase，SDH)基因突变与一些遗传性肿瘤，如家族性副神经节瘤(paraganggiomas,PGL)、嗜铬细胞瘤(pheochromocytomas,PCC)、胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumour,GIST)及肾细胞癌的发生密切相关。2004年Vanharanta等[1]首次报道了SDH缺陷型肾细胞癌(renal cell carcinoma, RCC),它也是2016版WHO肾脏肿瘤分类中新纳入的一种肾细胞癌亚型[2]。SDH缺陷型RCC是一种罕见肿瘤，大宗病例研究很少，多为个案报道，本文就其近年来在分子发生机制、临床病理特征及治疗预后方面的研究进展做一综述。

1 结构、功能和可能的致瘤机制

SDH是三羧酸循环(tricarboxylic acid cycle,TCA)中重要的关键酶之一，它是由SDHA、SDHB、SDHC 及SDHD在内的4个亚基组成的酶复合体，主要作用是将琥珀酸氧化为延胡索酸，并作为线粒体氧化呼吸链中的复合物Ⅱ传递电子。4个亚基分别由4个基因编码，它们中任何一个亚基突变都会造成SDH活性的下降乃至整个酶活性的丧失。

SDHA定位于5p15，编码黄素蛋白，其突变一般不会导致电子传递功能的完全丧失[3]。SDHB定位于1p35-p36.1，是由280个氨基酸残基组成的多肽链；SDHC和SDHD分别定位于1q21和11q23，它们编码的产物组成了细胞色素b。目前，SDH基因突变致肿瘤的机制还没有明确，研究发现SDH的催化底物琥珀酸在信号转导方面参与肿瘤发生[4]，当SDH基因的B、C、D三个亚基的突变导致酶活性的缺失，引起琥珀酸在线粒体内堆积，它影响了肿瘤坏死因子受体相关蛋白1(TRAP1)的调控，降低呼吸链中SDH活性[5]，以及作为G蛋白耦联受体-91(GPR91)的特殊配体刺激引发下游信号通路级联反应，导致活性氧的产生引起DNA损伤及基因组不稳定，使肿瘤生长速度明显加快[4，6，8]。Mu等[7]和Astuti等[8]发现，低氧诱导因子1α(HIF-1α)的激活，导致HIF-1α的过度积累，引发“假缺氧”机制相关的致瘤反应和血管生成。此外，Menendze等[9]发现，SDH突变可引起蛋白质半胱氨酸残基的不可逆性琥珀酸酯化，激活Nrf2介导的抗氧化通路，从而促进细胞的生存和增殖。

目前关于SDH缺陷型RCC的研究多为个案报道，较大宗的病例研究发现，SDHB胚系突变导致的SDHB表达缺失在SDH缺陷型RCC中最为常见，而少部分SDH缺陷型RCC则表现为SDHC和SDHD的突变，仅有个别病例出现SDHA突变[10-12]。

2 临床与病理特征

2.1 临床特征 肾细胞癌在我国是发病率很高的泌尿系统肿瘤,是起源于肾小管上皮细胞的恶性肿瘤，5年生存率仅为12%[13]。其临床表现多样，典型的“三联征”为血尿、腰痛和肿块。SDH缺陷型 RCC很罕见，仅占肾细胞癌的0.05%～0.2%。Williamson等[10]和Gill等[11]认为，SDH缺陷型RCC以年轻患者多见，平均在40岁左右，男性略多于女性。而武静等[12]的病例报道中，女性多于男性，中位年龄56岁，占入组214例肾细胞癌的3.3%。结果的差异可能与病例少，缺乏大宗研究有关。此肿瘤大部分为单侧发生，少数表现为多灶或双侧肾脏发生[10-11,14]。患者无特殊临床表现，常以腹部疼痛就诊或体检偶然发现腹部包块，具有高度的遗传相关性，常与其他家族性SDH缺陷型肿瘤伴发，如PGL和GIST，也会因这些肿瘤就诊而发现，另外也出现过以转移作为首发表现[15]。

2.2 病理特征

2.2.1 大体表现 SDH缺陷型 RCC的肿瘤直径可达0.7～20 cm[10-11，16]，切面呈灰红、灰褐色，一般界限较清，边缘呈推挤性生长方式，有时可见包膜，切面以实性为主，常伴有不同程度的出血、囊性变[10-11,12]。

2.2.2 镜下特征 大部分肿瘤细胞呈实性片状、巢状，也可呈小管状或腺泡状，可伴有囊性变。瘤细胞呈立方形或卵圆形，胞质丰富，透明或嗜酸性，常可以看到特征性的胞质内嗜酸性絮状物、包涵体或空泡，超微结构下，这些包涵体为巨大的线粒体。肿瘤细胞核圆形或卵圆形，大小较一致，染色质细腻，核仁不明显，大部分肿瘤为低核级(Furhman分级1～2级)，少部分为高核级，甚至可见肉瘤样改变。肿瘤间质常见肥大细胞浸润，并可出现纤维化、出血及骨化，凝固性坏死少见。若出现高核级和凝固性坏死，提示预后较差[11]。少量报道发现，一般没有SDH相关肿瘤家族史，患者年龄偏大，肿瘤细胞呈乳头或管状乳头状生长，具有明显的淋巴浆细胞浸润的集合管样结构，肿瘤核级别高，侵袭性较强，常见坏死及淋巴血管浸润[17，18]。

2.2.3 免疫组化及分子检测 大部分表现为SDHB的表达缺失，但在结果判定中一定要有阳性对照，如周围正常组织中的肾小管上皮细胞血管和内皮细胞，当对照出现强颗粒状胞浆阳性染色，肿瘤细胞无着色或者弱染色时才能判定SDHB表达缺失，如果对照染色阴性则会导致结果判定的不准确。Ricketts等[19]发现，SDHB缺陷型RCC患者的SDHB基因的8个外显子都可以发生突变，肖芹等[20]报道的2个病例中分别出现了3号外显子杂合性突变和8号染色体框移突变，赵媛等[21]也得到类似结果，Aghamir等[22]报道的突变则绝大部分涉及SDHB错义突变。鉴于免疫组化有一定的局限性，因此在条件允许的情况下，尤其是SDH表达可疑阴性时，建议行SDH基因(首选SDHB)外显子扩增，并行测序检测突变，可以提高诊断的准确性。其它免疫组化标记显示通常大部分肿瘤PAX-8、HNF1B及肾特异性cadherin弥漫阳性，EMA至少局灶阳性；大部分病例CD117、RCC、CA-9、kiT和vimentin阴性，超过50%的病例细胞角蛋白阴性，仅个别病例可有CK7阳性[10，11]。赵媛等[21]的病例报道中，vimentin和AE1/AE3均阳性表达，因此考虑这些免疫标记在诊断中的价值有限，需要综合判断。

2.2.4 鉴别诊断 (1)透明细胞肾细胞癌。肿瘤细胞由透明细胞组成，呈巢状生长，有时胞浆嗜酸，形态与SDH缺陷型RCC很相似，CA-9和vimentin通常呈弥漫阳性，主要通过SDHB免疫组化表达结果对二者进行鉴别。(2)肾嗜酸细胞腺瘤。其大体常见中央星状瘢痕，镜下瘤细胞呈巢状结构，分散于透明样或水肿样间质中。瘤细胞形态较单一，为圆形或多边形，胞膜不清晰，含丰富的嗜酸性胞浆，核呈一致的圆形中位核，局部可出现瘤细胞核增大或畸形等改变。SDH缺陷型RCC大体一般不见星状瘢痕，间质通常不呈水肿样，典型的胞质空泡和嗜酸性絮状包涵体有助于鉴别，另外间质有较多肥大细胞浸润也是其诊断线索。嗜酸细胞腺瘤一般CK8、EMA和CD117阳性，胶体铁、CK7、CD10阴性，SDH缺陷型RCC通常CD117阳性，SDHB染色阴性，可以对二者进行鉴别。(3)肾嫌色细胞癌。该肿瘤细胞边界清楚，有核周空晕，形态特征比较明显，但要注意其嗜酸细胞亚型需要和SDH缺陷型RCC进行鉴别，可借助免疫组化，前者瘤细胞通常弥漫表达CK7、CD117和Claudin7，胶体铁染色阳性，HNF1β阴性；而后者HNF1β阳性，SDHB染色阴性。

此外，还需要和嗜酸细胞肾细胞癌/嫌色细胞癌混合型、Birt-Hogg-Dube(BHD)综合征相关性肾癌及XP11.2易位相关的RCC鉴别，通过免疫组化及基因检测可以将它们区分。

3 治疗及预后

从国内外的研究来看，SDH缺陷型RCC大部分为低级别肿瘤，总体预后较好[11,14,21]。肖芹等[20]报道了HE形态较特殊的病例，其细胞较小、胞质少、嗜碱性或较空淡、核圆，高倍镜下可见明显的核仁，核分裂象较多，(5～6)个/10 HPF，这种形态学及核分裂增高是否与患者预后有关尚不知晓，对患者进行随访也未发现复发和转移。因此对于预后指标的判断还需要更多的病例支持。

明确诊断对于治疗方案的选择有意义，基因检测有助于提高诊断的准确性。若术前能确诊，且肿瘤处于早期或体积较小，可选择肾部分切除或肿瘤消融治疗等保留肾单位的手术。对于高核级并伴有明显凝固性坏死的高级别肿瘤，因其转移风险较高，建议行根治性肾切除术和术后化疗[11]。此外，Paik等[23]关于SDHB缺陷型RCC的研究发现，其对舒尼替尼有治疗反应。McEvoy等[24]也报道了1例SDHA等位基因突变患者对舒尼替尼、帕唑替尼有严重不良反应，最后改用索拉菲尼，发现对肿瘤有效且不良反应小，这些都为未来靶向治疗此类肿瘤提供了理论依据，使靶向治疗成为可能。

由于SDH缺陷型RCC有遗传倾向，并常伴发肿瘤综合征，因此对患者要密切监测其他易受累器官的发病情况，定期随访观察；尤其对年轻患者，应详细询问其家族史情况，有利于家族性患者的早期筛查及遗传评估。

目前，大部分病例报道以SDHB缺失多见，而SDHA、SDHC和SDHD缺陷型RCC的病例较少，它们在临床特征上是否有差别，以及在治疗及预后上是否有差异，还需要更多的资料来分析评估，同时，SDH表达缺失引起的肿瘤形成机制也还需要进一步探索。