徐艳，黄湾，王雯雯，王田玲，王玲，魏华，高瑛瑛，高玲，臧银善

【摘 要】目的：探讨特发性炎性肌病（IIM）并发间质性肺病（ILD）的临床特征及危险因素。方法：采用多中心、回顾性分析的方法比较合并ILD组与无ILD组患者的临床资料，总结临床特征，分析发生ILD的危险因素。结果：307例IIM患者被分为合并ILD组179例与无ILD组128例。2组患者在年龄（t = 1.982，P = 0.049）、合并其他结缔组织病（χ2 = 4.060，P = 0.044）、发热（χ2 = 11.625，P = 0.001）、向阳疹（χ2 = 5.422，P = 0.020）、关节炎（χ2 = 6.051，P = 0.014）、技工手（χ2 = 11.756，P = 0.001）、合并恶性肿瘤（χ2 = 11.756，P = 0.004）、红细胞沉降率（ESR）（t = 3.905，P = 0.000）、C反应蛋白（CRP）（Z = -3.677，P = 0.000）、抗Ro-52抗体（χ2 = 30.532，P = 0.000）、抗Jo-1抗体（χ2 = 19.860，P = 0.000）、抗合成酶抗体（抗ARS抗体）（χ2 = 26.170，P = 0.000）等方面比较，差异有统计学意义。而2组患者在性别、病程、诊断、Gottron征、肌力、肌炎、肌酸激酶、乳酸脱氢酶、谷草转氨酶、抗MDA5抗体、抗PM-Scl抗体等方面比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。Logistic回归分析发现，年龄、发热、技工手、ESR、抗Ro-52抗体及抗ARS抗体均是IIM并发ILD的危险因素，合并恶性肿瘤与ILD的发生呈负相关。结论：IIM并发ILD与年龄、合并其他结缔组织病、发热、向阳疹、关节炎、雷诺现象、技工手、合并恶性肿瘤、ESR、CRP、抗Ro-52抗体、抗ARS抗体（包括抗Jo-1抗体）有关。其中，年龄、发热、技工手、ESR、抗Ro-52抗体及抗ARS抗体均可能是IIM并发ILD的独立危险因素，可能增加ILD的发生风险，合并ILD患者肿瘤发生率相对偏低。

【关键词】 特发性炎性肌病;间质性肺病;危险因素

特发性炎性肌病（idiopathic inflammatory myo-pathy，IIM）是一组全身性炎症性疾病，不仅累及肌肉和皮肤，而且还可累及心脏和肺等重要器官，IIM包括多发性肌炎（polymyositis，PM）、皮肌炎（dermatomyositis，DM）、包涵体肌炎（inclusion body myositis，IBM）、抗合成酶抗体综合征（anti-synthetase syndrome，ASS），以及少见的无肌病性皮肌炎（amyopathic dermatomyositis，ADM）等。间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）是IIM的常见并发症，且发病率和死亡率较高[1-3]。研究表明，不同类型IIM的ILD发病率为20%～86%，也有报道高达69%的患者以ILD为首发表现[4-8]，ILD与IIM的不良预后密切相关，是其主要死亡原因。国内已有研究发现，雷诺现象、关节炎是IIM合并ILD的可能危险因素[9];也有研究报道，关节炎可能是IIM相关ILD的预测因素[10]。但相关样本量均较小，报道结论不一。本研究采用多中心、回顾性分析，探讨IIM合并ILD相关危险因素。

1 资料与方法

1.1 病例选择 收集2016年1月至2020年10月在宿迁市第一人民医院、江苏省苏北人民医院、南通市第一人民医院、连云港市第二人民医院、泰兴市人民医院等5家三级综合性医院确诊为IIM患者共307例，所有患者均符合1975年BOHAN和PETER关于PM/DM的临床诊断标准[11]，或SONTHEIMER和EUWRE等关于ADM的诊断标准[12]。所有患者均行肺高分辨率CT（HRCT）检查，按照有、无出现ILD进行分组。ILD诊断标准按照美国胸科协会/欧洲呼吸协会（ATS/ERS）标准[13]和中华医学会呼吸病学分会制定的《特发性肺（间质）纤维化诊断和治疗指南》标准[14]。CT表现主要为磨玻璃样变、蜂窝影、条索影、网格状影及实变影，除外职业、药物、感染等因素，由放射科及临床医生共同阅片确诊。根据有、无合并ILD，将307例IIM患者分为合并ILD组179例和无ILD组128例。本研究通过宿迁市第一人民医院伦理委员会批准（批准文号20210005）。

1.2 临床资料 采用回顾性分析，收集患者的一般資料、临床表现、实验室检查、治疗及预后信息。一般资料包括姓名、性别、年龄、病程等;临床表现包括ILD、向阳疹、Gottron征、关节炎、技工手等;实验室检查包括肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、天冬氨酸转氨酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）、红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP），及肌炎抗体。

1.3 血清学指标检测 采用免疫印迹法测定血清中的抗核抗体（ANA）谱，采用酶联免疫吸附法（ELISA）及欧蒙免疫印迹法（EUROLINE）测定肌炎抗体谱，严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0软件进行统计分析。计量资料符合正态分布以表示，采用t检验;不符合正态分布以M（P25，P75）表示，采用U检验;计数资料以率或构成比表示，采用χ2检验;危险因素分析采用Logistic回归分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 307例患者一般资料 本研究共纳入307例患者，女201例，占比65.47%，平均年龄（52.52±15.43）岁，病程中位数为6.01个月，DM、PM、ADM分别为170例、115例和22例，占比分别为55.37%、37.46%和7.16%。临床表现中，肌炎表现最为常见，占比78.83%（242/307）;自身抗体中抗Ro-52抗体阳性率45.93%（141/307），肌炎抗体中抗合成酶抗体（抗ARS抗体）阳性率22.15%（68/307），在抗ARS抗体中抗Jo-1抗体比例最高，为16.61%（51/307），抗MDA-5抗体阳性率为3.58%（11/307），其他肌炎特异性抗体阳性率为5.21%（16/307）。58.31%（179/307）合并ILD，41.69%（128/307）无ILD。见表1。

2.2 2组资料的临床特征对比 合并ILD组与无ILD组比较，前者的发病年龄更大，差异有统计学意义（t = 1.982，P = 0.049）。2组在合并结缔组织病（12.29% vs 5.46%）、发热（35.75% vs 17.97%）、向阳疹（35.19% vs 48.43%）、关节炎（20.67% vs 10.16%）、雷诺现象（11.17% vs 4.69%）、技工手（27.93% vs 11.72%）等方面比较，差异均有统计学意义（P < 0.05）;无ILD组恶性肿瘤发生率更高（16.14%），与合并ILD组（6.41%）比较，差异有统计学意义（χ2 = 8.416，P = 0.004）。2组在性别、病程、诊断、肌力、肌炎、Gottron征等临床表现方面比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。2组在实验室检查ESR、CRP、抗Ro-52抗体及抗ARS抗体（包括抗Jo-1抗体）等方面比较，差异有统计学意义（P < 0.001）;而在抗MDA-5抗体、抗PM-Scl抗体、其他肌炎特异性抗体及肌酶谱（包括CK、CK-MB、AST、LDH）等方面比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

2.3 Logistic回归分析 多因素分析表明，年龄（OR = 1.020）、发热（OR = 2.076）、技工手（OR = 3.115）、ESR（OR = 1.017）、抗Ro-52抗体（OR = 3.113）、抗ARS抗体（OR = 4.170）、合并恶性肿瘤（OR = 0.215）是IIM发生ILD的危险因素。见表3。

3 讨 论

IIM患者中ILD发生率较高，直接影响预后，是IIM患者的主要死亡原因。因此，早期识别和评估IIM合并的ILD尤为重要[15-17]。IIM合并ILD的具体发病机制不详，可能与免疫、感染、遗传等因素有关。

本研究结果显示，年龄、发热、技工手可能是IIM并发ILD的独立危险因素，可能与高龄患者肺部屏障功能减退、肺功能下降有关;而在性别、病程方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05），这与MAHLER等[18]研究结果一致。2组资料分析发现，合并ILD的患者更容易出现发热、雷诺现象、向阳疹、技工手、关节炎，而在肌力、Gottron征等方面差异无统计学意义（P > 0.05），与RICHARDS等[19]研究结果相近;但多因素分析提示，发热、技工手可能是其独立危险因素，发热是疾病的非特异性表现，而技工手是ASS的特征性表现，非风湿科医生容易忽视，临床中应加强对特征性皮疹的识别以减少误诊及延诊率。国外有研究提示，关节炎是IIM相关ILD的预测因素[20]，但目前并没有研究说明雷诺现象、关节炎与IIM相关ILD有明确的相关性。IIM合并恶性肿瘤的发生率约为20%[21]，本研究307例患者合并恶性肿瘤32例（10.42%），多因素分析表明，肿瘤与ILD的发生呈负相关，提示合并ILD患者肿瘤发生率相对偏低。

2组患者在抗MDA-5抗体、抗PM-Scl抗体、其他肌炎特异抗体及肌酶谱等方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。许多研究报道，抗MDA-5抗体和急性进展型ILD发生有明显的相关性[22-24]，但抗MDA-5抗体在有ILD和无ILD病例以及急性和慢性ILD病例中的检出率相似[25]。在亚洲人群中，抗MDA-5抗体被认为是进展型ILD的标志，预后较差[22，26];而在美国队列研究中，抗MDA-5抗体很少与ILD相关，存在该抗体的ILD通常对免疫抑制反应良好[27]。本研究发现，抗MDA-5抗体阳性病例共15例，2组比较，差异无统计学意义（P > 0.05），可能与早期病例未全面检测该抗体有关，其样本量较少有待于后期研究。抗PM-Scl抗体及其他肌炎特异性抗体（包括Mi-2抗体、抗NXP抗体等）在2组发生率相似;本研究中，超过半数患者有肌酶升高，但未发现肌酶升高与ILD有明显的相关性，甚至无ILD组肌酶值更低，考虑可能与肌酶影响因素较多、特异性较差有关。

组间比较发现，ESR、抗ARS抗体、抗Ro-52抗体差异有统计学意义（P < 0.05）;回归分析发现，以上指标是IIM合并ILD的独立危险因素。一项荟萃分析表明，CRP升高是IIM相关肺间质病变的危险因素[28]。GO等[29]研究也显示，ESR升高是DM合并ILD患者的预后不良因素，并且与ILD的发病率是相关的。本研究单因素分析提示，ESR、CRP在合并ILD组和无ILD组比较，差异有统计学意义（P < 0.05）;多因素分析提示，ESR是ILD的独立危险因素，与既往研究基本一致。有研究发现，ASS相关ILD的发病率可达100%，与本研究结果基本一致。本研究也提示，抗ARS抗体是IIM合并ILD的独立危险因素。抗Ro-52抗体可见于各种结缔组织疾病，是肌炎常见的相关性抗体，许多研究提示可能在抗Jo-1综合征中更为常见。近来许多研究显示，抗Ro-52抗体与ILD的严重性相关，可能是ILD的不良预后因素之一[30];也有研究报道，抗Ro-52抗体阳性的ASS易演变成进展型ILD（RP-ILD）[31];本研究发现，抗Ro-52抗体不仅在ASS（包括抗Jo-1综合征）中阳性率較高，在其他IIM中的阳性率也较高，且相关的ILD病情更重，进展更快，故临床工作中要重视Ro-52相关的ILD。本研究还发现，抗ARS抗体阳性的DM患者ILD一般为慢性的，急进性ILD相对较少，与之前文献研究一致[32]。抗Jo-1抗体阳性的PM/DM患者中，有67%～86%易合并ILD，且绝大部分患者逐渐进展为不可逆肺间质性改变，还有部分患者合并急性进展性ILD;抗PL-12、抗PL-7、抗OJ和抗KS阳性的DM也易出现进展型ILD，抗KS、抗PL-12、抗OJ抗体阳性的PM、DM患者ILD发生率分别为63%、33%、77%，具有这些抗体的患者一般ILD发生较早，先于皮疹及肌肉表现，容易误诊[33]。同时抗ARS抗体阳性也是DM患者合并ILD容易复发的危险因素[34]。

本研究為多中心、回顾性分析，必然存在一些局限性，如样本量偏少，抗体检查不全，缺乏长期随访等。有待于后期进一步完善病历资料，加强随访以及开展前瞻性队列研究。

综上所述，IIM并发ILD发生率较高，患者年龄偏大，容易合并其他结缔组织病，临床上多见发热、向阳疹、关节炎、雷诺现象、技工手等表现;实验室检查ESR、CRP偏高，抗Ro-52抗体、抗ARS抗体多阳性。Logistic回归分析提示，年龄、发热、技工手、ESR、抗Ro-52抗体及抗ARS抗体均可能是IIM并发ILD的独立危险因素，能够增加ILD的发生风险，合并ILD患者肿瘤发生率相对偏低。

参考文献

[1] HALLOWELL RW，DANOFF SK.Interstitial lung disease associated with the idiopathic inflammatory myopathies and theantisynthetase syndrome：recent advances[J].Curr Opin Rheumatol，2014，26（6）：684-689.

[2] FATHI M，DASTMALCHI M，RASMUSSEN E，et al.Interstitial lung disease，a common manifestation of newly diagnosed polymyositis and dermatomyositis[J].Ann Rheum Dis，2004，63（3）：297-301.

[3] SOLOMON J，SWIGRIS JJ，BROWN KK.Myositis-related interstitial lung disease and antisynthetase syndrome[J].J Bras Pneumol，2011，37（1）：100-109.

[4] TILLIE-LEBLOND I，WISLEZ M，VALEYRE D，et al.Interstitial lung disease and anti-Jo-1antibodies：difference between acute and gradual onset[J].Thorax，2008，63（1）：53-59.

[5] FRIEDMAN AW，TARGOFF IN，ARNETT FC.Interstitial lung disease with autoantibodies against aminoacyl-tRNA synthetases in the absence of clinically apparent myositis[J].Semin Arthritis Rheum，1996，26（1）：459-467.

[6] YE S，CHEN XX，LU XY，et al.Adultclinically amyopathic dermatomyositis with rapid progressive interstitial lung disease：a retrospective cohort study[J].Clin Rheumatol，2007，26（10）：1647-1654.

[7] NASH P，SCHRIEBER L，WEBB J.Interstitiallung disease as the presentation of anti-Jo-1 positive polymyositis[J].Clin Rheumatol，1987，6（2）：282-286.

[8] SAKETKOO LA，ASCHERMAN DP，COTTIN V，et al.Interstitial lung disease in idiopathic inflammatory myopathy[J].Curr Rheumatol Rev，2010，6（2）：108-119.

[9] JIN RM，BLAIR SJ，WARUNEK J，et al.Regulatory T cells promote myositis and muscle damage in Toxoplasma gondii infection[J].J Immunol，2017，198（1）：352-362.

[10] CADAVID D，BAI Y，DAIL D，et al.Infection and inflammation in skeletal muscle from nonhuman primates infected with different genospecies of the lyme disease spirochete borrelia burgdorferi[J].Infect Immun，2003，71（12）：7087-7098.

[11] BOHAN A，PETER JB.Polymyositis and dermatomyositis（first of two parts）[J].N Engl J Med，1975，292（7）：344-347.

[12] EUWER RL，SONTHEIMER RD.Amyopathic dermatomyositis（dermatomyositis sine myositis）.Presentation ofsix new cases and review of the literature[J].J Am Acad Dermatol，1991，24（6 Pt 1）：959-966.

[13] TRAVIS WD，COSTABEL U，HANSELL DM，et al.An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement：update of the international multidisciplinary classification of the idiopathic interstitial pneumonias[J].Am J Respir Crit Care Med，2013，188（6）：733-748.

[14] 中華医学会呼吸病学分会.特发性肺（间质）纤维化诊断和治疗指南（草案）[J].中华结核和呼吸杂志，2002，25（7）：387-389.

[15] SAKETKOO LA，ASCHERMAN DP，COTTIN V，et al.Interstitial lung disease in idiopathic inflammatory myopathy[J].Curr Rheumatol Rev，2010，6（2）：108-119.

[16] CONNORS GR，CHRISTOPHER-STINE L，ODDIS CV，et al.Interstitial lung disease associated with the idiopathic inflammatory myopathies.What progress has been made in the past 35 years？[J].Chest，2010，138（6）：1464-1474.

[17] LABIRUA A，LUNDBERG IE.Interstitial lung disease and idiopathic inflammatory myopathies：progress and pitfalls[J].Curr Opin Rheumatol，2010，22（6）：633-638.

[18] MAHLER M，MILLER FW，FRITZLER MJ.Idiopathic inflammatory myopathies and the anti-synthetase syndrome：a comprehensive review[J].Autoimmunity Rev，2014，13（4/5）：367-371.

[19] RICHARDS TJ，EGGEBEEN A，GIBSON K，et al.Characterization and peripheral blood biomarker assessment of anti-Jo-1 antibody-positive interstitial lung dise-ase[J].Arthritis Rheum，2009，60（7）：2183-2192.

[20] LONG K，DANOFF SK.Interstitial lung disease in polymyositis and dermatomyositis[J].Clin Chest Med，2009，40（3）：561-572.

[21] AZUMA K，YAMADA H，OHKUBO M，et al.Incidence and predictive factors for malignancies in 136 Japanese patients with dermatomyositis，polymyositis and clinically amyopathic dermatomyositis[J].Mod Rheumatol，2011，21（2）：178-183.

[22] GAN YZ，ZHANG LH，MA L，et al.Risk factors of interstitial lung diseases in clinically amyopathic dermatomyositis[J].Chin Med J，2020，133（6）：644-649.

[23] LABRADOR-HORRILLO M，MARTINEZ MA，SELVA-O'CALLAGHAN A，et al.（2014）Anti-MDA5 antibodies in a large Mediterranean population of adults with dermatomyositis[J].J Immunol Res，2014，2014（1）：1-8.

[24] MOGHADAM-KIA S，ODDIS CV，SATO S，et al.Anti-melanoma differentiation-associated gene 5 is associated with rapidly progressive lung disease and poor survival in US patients with amyopathic and myopathic dermatomyositis[J].Arthr Care Res，2016，68（5）：689-694.

[25] VOJINOVIC T，CAVAZZANA I，CERUTI P，et al.Predictive features and clinical presentation of interstitial lung disease in inflammatory myositis[J].Clin Rev Allergy Immunol，2021，60（1）：87-94.

[26] YOSHIDA N，OKAMOTO M，KAIEDA S，et al.Association of anti-aminoacyl-transfer RNA synthetase antibody and anti-melanoma differentiation- associated gene 5 antibody with the therapeutic response of polymyositis/dermatomyositis-associated interstitial lung disease[J].Respir Investig，2017，55（1）：24-32.

[27] HALL JC，CASCIOLA-ROSEN L，SAMEDY LA，et al.anti-melanoma differentiation-associated protein 5-associated dermatomyositis：expanding the clinical spectrum[J].Arthritis Care Res，2013，65（8）：1307-1315.

[28] ZHANG L，WU G，GAO D，et al.Factors associated with interstitial lung disease in patients with polymyositis and dermatomyositis：a systematic review and Meta-analysis[J].PLoS One，2016，11（5）：e0155381.

[29] GO DJ，LEE EY，LEE EB，et al.Elevated erythrocyte sedimentation rate is predictive of interstitial lung disease and mortality in dermatomyositis：a korean retrospective cohort study[J].J Korean Med Sci，2016，31（3）：389-396.

[30] MARIE I，HATRON PY，DOMINIQUE S，et al.Short-term and long-term outcome of anti-Jo1-positive patients with anti-Ro52 antibody[J].Semin Arthritis Rheum，2012，41（6）：890-899.

[31] SHI J，LI S，YANG H，et al.Clinical profiles and prognosis of patients with distinct anti-synthetase autoantibodies[J].J Rheumatology，2017，44（7）：1051-1057.

[32] MIMORI T，NAKASHIMA R，HOSONO Y.Interstitial lung diseasein myositis：clinical subsets，biomarkers，and treatment[J].Curr Rheumatol Rep，2012，14（3）：264-274.

[33] HAMAGUCHI Y，FUJIMOTO M，MATSUSHITA T.Common and distinct clinicalfeatures in adult patients with anti-aminoacyl-t RNA synthetaseantibodies：heterogeneity within the syndrome[J].PLoS One，2013，8（4）：e60442.

[34] NAKAZAWA M，KANEKO Y，TAKEUCHI T.Risk factors for the recurrence of interstitial lung disease in patients with polymyositis and dermatomyositis：a retrospective cohort study[J].Clin Rheumatol，2018，37（3）：765-771.

收稿日期：2021-07-18;修回日期：2021-08-20