黎百志，李晓慧，张爱文

（承德医学院附属医院本部心脏内科，河北 承德 067000）

心力衰竭（heart failure，HF）是发病率和死亡率较高的疾病，尽管HF 的治疗有重大的进展，但其发病率、死亡率和住院率仍然很高。从十年前开始，HF的存活率并没有得到明显提高，诊断后的第一年和第五年的死亡率分别为20%和53%[1]。因此应用合适有效的心血管生物标志物在心力衰竭的早期诊断、危险分层、预后和疗效评估中起着重要作用。HF的发生发展机制十分复杂，涉及到炎症、代谢偏移、心肌损伤、纤维化和基因损伤等方面[2]，因此提出了许多循环分子作为心力衰竭的生物标志物，包括炎症因子生长分化因子-15（growth gifferentiation factor-15，GDF-15）、可溶性生长刺激表达基因2 蛋白（soluble suppression of tumorigenecity-2，sST2），半乳糖凝集素-3（Galectin-3，Gal-3），微小RNA（microRNA/miRNA）等。本文将对这些新型的生物标志物在心力衰竭方面的应用进行阐述。

1 生长分化因子-15

GDF-15 是近年来正在探索的一种新型心力衰竭标志物，它于1997 年首次被报道，是转化生长因子β（TGF-β）家族的成员之一[3]，Wollert KC 等[4]的研究表明，心血管疾病是GDF-15 产生的主要来源，其血浆浓度与心血管疾病密切相关。在心肌细胞中，GDF-15 的高表达可以由多种心血管疾病诱导，例如缺血-再灌注损伤、心脏肥大、心力衰竭和动脉粥样硬化，但在正常情况下不表达或仅少量表达[5]。GDF-15 作为一种抑制心肌肥大、细胞凋亡和心肌重塑的心脏保护性细胞因子，其血浆水平可间接反映心脏重构和纤维化程度[6]。目前对GDF-15 在心衰中的应用主要是从它对心衰的早期诊断、风险分层、预后评估这几方面研究。多项研究表明[7-9]，血清GDF-15 浓度与心血管死亡和心力衰竭患者死亡风险有关，是心力衰竭患者全因死亡率的独立预测因子，可用于心力衰竭患者的风险分层及预后评估，甚至普通人群的早期诊断。在一项包含生长分化因子15、可溶性生长刺激表达基因2 蛋白、左室射血分数（LVEF）和纽约心脏病协会心功能分级（NYHA 分级）的模型研究中，只有生长分化因子15 与全因死亡显著相关[10]。也有研究表明[5，11]，GDF-15 联合N 末端脑利尿钠肽（NT-proBNP）可显著提高心衰诊断的准确性，并且GDF-15 作为急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）患者的预后标志物，其价值并不逊色于NT-proBNP，联合应用这两项指标可早期识别高危患者，提高急性心力衰竭远期预后的预测价值。此外，在Fernandez C 等[12]的一项长期随访研究表明，循环中GDF-15 的水平可独立于NT-proBNP预测高血压病患者的心衰。但是，George M 等[13]的研究发现GDF-15 血浆浓度在各种炎症条件、2 型糖尿病及肥胖等情况下均有升高，并不是心衰的特异性标志物，因此，GDF-15 可能更被建议作为多种合并症的生物标志物，而不是心衰风险的特定预后标志物[14]。因此，GDF-15 在心力衰竭当中的具体应用还需更多的研究进一步探讨。

2 半乳糖凝集素-3

Gal-3 是β-半乳糖苷结合凝集素家族的成员之一[15]，在活化的巨噬细胞中Gal-3 的表达增加，并且它参与炎症反应等多种生理和病理过程，并诱导心脏成纤维细胞增殖、胶原蛋白沉积和导致心室功能障碍[16]。目前，对该生物标志物主要从以下几个方面探讨。第一，对心脏的纤维化作用，Gehlken C 等[17]的实验研究表明，Gal-3 可诱导心脏的病理重塑，因此被认为是心衰患者心脏发生纤维化的主要促进因子。第二，对HF 的诊治作用，Chen A 等[18]的研究证明Gal-3 对心力衰竭患者的早期诊断、危险分层、预后评估和治疗策略有很大价值。有研究表明[17，19]，血浆Gal-3 水平是心衰患者全因死亡和心衰再住院的独立预测因子。Gocer H 等[20]的横断面研究显示，血浆Gal-3 的浓度随心衰病情加重呈进行性升高，心功能越差，Gal-3 浓度越高，表明其可用于心衰的临床分期。Wang N 等[21]针对中国人的研究显示，Gal-3是诊断HF 和严重程度的有效生物标志物，那些因心衰死亡的患者血浆Gal-3 水平更高。第三，对其作为HF 治疗靶点的研究，由于Gal-3 在心脏纤维化中起重要作用，因此心脏损伤后抑制Gal-3 活化可能为预防和治疗心衰提供另一种治疗方法。在动物实验模型中，证实了Gal-3 的缺乏使组织纤维化减少，因此，Gal-3 可能是最有前景的防止组织纤维化的理想靶标。为了验证这一概念，目前正在进行一些试验。如果证明其有用，预测它将对几种多因素疾病的治疗产生重大影响[17]。Gal-3 是一种有前途的心力衰竭标志物，特别是其在HF 患者的心脏重塑方面具有重要意义，并且其有望成为心力衰竭的治疗靶点之一。

3 可溶性生长刺激表达基因2 蛋白

生长刺激表达因子-2（suppression of tumorigenecity-2，ST2）是白介素1（interleukin-1，IL-1）受体家族的成员。ST2 已经被确定为白介素-33（IL-33）的配体，IL-33 及其受体对心脏有保护作用，sST2 与ST2 竞争性结合IL-33 并抑制其对心脏的保护作用[22]。Emdin M 等[23]的研究发现循环中的sST2 主要来自心脏和周围组织，并且组织损伤、炎症和细胞外基质的重塑会促进其生成，sST2 对心衰的预后价值独立于NT-proBNP、高敏肌钙蛋白T（hs-TnT）和其他具有预后意义的变量，且sST2 的浓度与年龄、性别、体重指数和肾功能无关。Aimo A等[24]的研究表明，sST2 是慢性HF 中有希望的预后生物标志物，是心衰结果的有力的预测指标，他们的研究还发现在慢性心衰患者中，sST2 的生物学变异范围很窄，它的参考变化值均低于BNP 或NTproBNP，因此，连续测量sST2 的变化比利钠肽的变化更能反映心衰患者临床状态的变化。Aimo A 等[25]的荟萃分析显示，入院和出院时测得的sST2 浓度可预测全因和心血管疾病的死亡率，此外，他们还发现出院时sST2 血浆浓度对心衰再入院具有预测价值。Pacho C 等[26]的一项综合了来自7 项研究和6,372例患者的汇总数据，进行了更大范围的荟萃分析，结果也表明未经调整的sST2 值可预测慢性HF 的全因和心血管死亡率。在对多个协变量进行调整后，sST2＞35 ng/ml 这一临界值与1 年时明显升高的死亡风险有关。另外，Huang A 等[27]的研究显示，sST2对心衰预后的预测能力优于NT-proBNP，且NTproBNP 中添加sST2 可以提高预测的准确性。对于严重的心力衰竭（NYHA 心功能分级III-IV），由于sST2 受肾脏功能的影响比NT-proBNP 少，因此有文献建议将sST2 作为优先使用的标志物[28]。且在几年前，美国心脏病学会指南就已将sST2 用于心衰的预后分层推荐等级达到A 级证据IIb 建议[29]。目前对sST2 的研究主要集中在其对心衰的预后分层方面，未来sST2 可作为心衰预后标志物的进一步研究并探讨其实际的临床价值。

4 可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体

血浆中可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（soluble urokinase plasminogen activator receptor，suPAR）是一种膜结合蛋白，也是一种新的炎症标志物，主要产生于活化的免疫细胞，可通过免疫激活释放到血流中[30]。suPAR 水平升高反映了从感染性疾病到慢性炎性疾病再到全身性炎症反应综合征等不同病理状况下免疫激活的水平，并且在各种患病人群中预后不良[31]，而炎症在心衰中起着至关重要的作用，有研究表明循环中的suPAR 水平与不良心血管预后相关[32]。Borné Y 等[33]的研究表明，血浆su－PAR 浓度与NT-proBNP 相关，是发生HF 新的危险因素。最近的研究显示，suPAR 是HF 患者死亡率的独立而强大的预测因子，作为新的生物标志物与慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）严重程度显著相关。即使调整了临床指标和生物标志物（包括血清胱抑素C，N 末端脑利尿钠肽和C 反应蛋白），也在普通人群中显示出与发生心力衰竭风险独立相关。Koller L 等[34]的研究证明suPAR 是现有CHF 患者的独立预后因子，与指南推荐的用于HF 的预后分层相对成熟的sST2 相比，suPAR 是更好的预后标志物，可改善CHF 患者风险预测能力，即使对潜在的混杂因素进行了全面调整，仍具有可预测性，并且与常规心血管危险因素相比，suPAR 可提供更多的预后信息。suPAR 在HF 方面的研究主要集中在其对HF 的危险分层及预后评估上。suPAR 作为HF的新型标志物，其研究相对较少，仍需要大量的临床研究进一步证实其在HF 中的具体作用。

5 微小RNA

microRNA/miRNA 是一组小的，高度保守的非编码RNA 分子，目前研究表明它参与调节内皮细胞、血管和平滑肌细胞，心脏代谢，随着研究的进展，miRNA 作为心血管疾病的诊断和预后生物标志物已获得越来越多的共识[35]。miRNA 在人血清/血浆中稳定存在，可在外周血中快速检测这些循环miRNA，有助于HF 的诊断或指导HF 的治疗[36]。Stojkovic S 等[37]发现，在疾病的早期阶段，来自HF 患者心脏线粒体中的线粒体miR-696、miR-532、miR-690 和miR-345-3p 就已经失调，表明对上述类别的miRNA 的检测，可能对识别早期心衰患者有帮助。他们还发现miR-212/132、miRNA-208、miRNA-499、miR-122 和miR-423 等是参与心脏肥大和衰竭的miRNA 家族的部分参与者[37，38]。但Zhao X 等[39]发现上述因子中仅miR-208 在心肌细胞中特异性表达，它与心肌肥大、心脏纤维化、心力衰竭等心脏病的发展密切相关，与无HF 患者相比，有HF 患者的心肌miR-208 上调，表明其具有发展成为心衰标志物的潜力。Wahlquist C 等[40]还发现其他因子如miR-25 等也可被用作心力衰竭的生物标志物。Stojkovic S 等[37]的研究还证明，肝特异性miR-122是HFrEF 患者全因和心血管死亡率的独立预测因子，并且与NT-proBNP 的水平呈正相关，即使调整了性别、年龄、左室射血分数、NT-proBNP、NYHA 分级、肾小球滤过率等其他混杂因素，miRNA-122 仍是全因死亡率的独立预测因子。当添加到当前诊断心衰金标准的NT-proBNP 中时，对循环miR-122的评估可以提供精确的风险分层，表明miR-122 作为新的生物标志物可预测HFrEF 患者的全因和心血管疾病死亡率以及评估心衰患者的危险分层。同一研究还发现miR-423 也是HFrEF 的全因和心血管死亡率的独立预测因子，并且作者还测出了两种miRNA 的不同临界水平（分别为12 和3694 拷贝/μl血浆），当两个miRNA 均超过各自的临界值时，其预测死亡率具有累加的效应。Wahlquist C 等[40]研究发现，miRNA 可以控制细胞内钙的动态平衡，这种平衡在心衰时会失调，细胞内钙水平的改变改善了心肌细胞的收缩性，可能作为抗心力衰竭的一种有前途的疗法。其他的如miRNA-29 和miRNA-21 可直接阻止纤维化反应，其可作为治疗靶点，以减少纤维化[41]。此外，miR-181 参与心脏重塑，也可以进一步发展为治疗心衰的新的治疗靶标[42]。最近已经有使用miRNA 抑制剂的临床研究，显示出这种新型药物靶标的临床潜力[43]。miRNA 作为心衰的一种新型标志物，其对HF 的诊断、危险分层及治疗均有重大意义，作为一种新型的有前途的标志物，其目前仍缺少大规模的临床研究，对于其临床应用仍需要更多的研究加以认识。

由于心力衰竭的发生、发展涉及到炎症反应、免疫系统的激活、心肌损伤、线粒体功能障碍等多个病理学基础，因此多标记方法比单一生物标记方法更具参考价值，除上述介绍的生物标志物以外，其他诸如白介素-6（IL-6）、中部肾上腺髓质素原（MRproADM）、心型脂肪酸结合蛋白（H-FABP）、肌钙蛋白、肿瘤坏死因子-α、脂肪酸结合蛋白-4 等对心力衰竭的诊断、危险分层、预后评估都有一定的价值[44-47]。

6 总结

心力衰竭是一种死亡率不断上升的疾病，其死亡率超过大多数癌症，这对医疗保健系统构成了重大负担，因此对HF 的早期识别、诊断、预防及治疗尤为重要，生物标志物是一种简单有效的评估HF的工具，因此寻找新的生物标志物并评估它们的临床价值是我们研究生物标志物的重点之一，积极寻找新的高效的标志物仍是未来研究的方向。