杨 瑜,薛 伟,孔 维(咸阳市第一人民医院.检验科；.输血科；.神经内科,陕西咸阳 712000)

腔隙性脑梗死(lacunar infarction,LI)是发生在大脑皮层下区域的最常见类型的脑卒中[1]。研究认为小动脉粥样硬化是LI 发病的病理基础，血管内皮细胞的炎症反应可能参与动脉粥样硬化的病理过程[2]。LI 常表现为大脑皮层功能受损和情感改变,会引起患者出现不同程度的认知功能损害,其最终可导致多区域缺血灶、痴呆或死亡[3-4]。临床研究表明血浆巨噬细胞游走抑制因子(macrophage migration inhibitory factor,MIF)水平的增高可能与LI患者认知功能障碍相关[5]。另外的研究发现脂蛋白相关磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2,Lp-PLA2)通过炎症反应参与动脉粥样硬化的发生发展,并可能与LI 的病变过程相关[6]。本研究通过探讨老年LI 患者血清Lp-PLA2及MIF水平与认知功能障碍的相关性,旨在为LI 患者认知功能障碍的早期干预提供理论依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象 收集2018年3月～2020年3月期间于咸阳市第一人民医院神经内科住院就诊的90例老年LI 患者的临床资料进行回顾性分析。LI 患者诊断均符合1995年第四次全国脑血管病学术会议制定的脑血管病诊断标准[7],并经脑部核磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)确诊。依据患者是否有认知功能障碍将其分为认知功能正常组(正常组)和认知功能障碍组(障碍组)，正常组纳入47 例患者，男性29 例，女性18 例；平均年龄67.23±6.17 岁，患者的蒙特利尔认知功能评估(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)评分≥26分；障碍组43 例,男性26 例,女性17 例,平均年龄68.36±6.96 岁，MoCA 评分＜26 分,其中符合轻度认知功能障碍诊断标准者33 例,符合痴呆诊断标准者10 例。LI 患者受教育程度：文盲13 例,小学19 例,中学47 例,大学及以上文化程度11 例。纳入标准：年龄≥60 岁；患者无并发其他恶性肿瘤。排除标准：存在精神疾病或严重沟通障碍者；心、肾等脏器功能异常者；研究前30 天内服用叶酸、B 族维生素者。另选择45 例同期体检健康者作为对照组。男性24 例,女性21 例；平均年龄67.36±6.33 岁，受教育程度：文盲6 例,小学12 例,中学23 例,大学及以上文化程度4 例。三组的性别和年龄比较差异无统计学意义(P＞0.05)，LI 患者与对照组受教育程度比较差异无统计学意义(P＞0.05)。本研究经咸阳市第一人民医院医学伦理委员会批准,并得到研究对象或其家属的知情同意。

1.2 仪器与试剂 采用IU22 型彩色多普勒超声诊断仪(PHILPS,美国)检测颈动脉内膜中层厚度(carotid intima-media thickness,CIMT),探头频率为5～12MHz，Lp-PLA2 试剂盒购自上海信帆生物科技有限公司，MIF 试剂盒购自上海西唐生物科技有限公司。

1.3 方法 收集分析所有研究对象的受教育程度、脑血管病相关因素等临床资料，采用酶联免疫吸附法检测血清Lp-PLA2 及MIF 水平。所有研究对象均接受颈动脉超声检查,通过彩色多普勒超声诊断仪获得所有研究对象的颈动脉内膜中层厚度(carotid intima-media thickness,CIMT)，LI 患者发生认知功能障碍的危险因素采用多因素logistic 回归分析。

1.3.1 血样采集：所有研究对象禁食8 h 后被采集5 ml 静脉血样,以3 000 r/min 离心15min 后分离血清，用于检测Lp-PLA2 及MIF 水平。

1.3.2 认知功能评估[8]：所有研究对象均接受蒙特利尔(北京版)认知功能评估(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)。MoCA 包含语言、记忆及执行功能等11 个项目,分数为0～30 分，MoCA 评分≥26 为正常。MoCA 评分＜26 分认定为认知功能障碍，23 分≥MoCA 评分＜26 分为轻度认知障碍，MoCA 评分＜23 分为痴呆。

1.3.3 颈动脉超声检查：采用彩色多普勒超声诊断仪观察包括左、右两侧颈总动脉主干段(分叉前2cm 处),颈动脉分叉部及颈内动脉(分叉前1 cm处)3 点的血管状况，动脉后壁表现为“双线型”图像,内线为内膜与管腔的分界线,外线为中外膜分界线,其间距离即为CIMT。取左、右两侧3 点的平均CIMT 值,以两侧的较大值作为研究数据。将CIMT＜1.0mm 作为正常，1.0 mm ≤CIMT＜1.5 mm作为增厚,CIMT ≥1.5mm 为有斑块形成。

1.4 统计学分析 应用SPSS22.0 统计学软件分析研究数据,计量资料以均数±标准差(x±s)表示。研究对象的MoCA 评分,CIMT,血清Lp-PLA2 和MIF 水平以及年龄的组间比较采用单因素方差分析和SNK-q检验分析。性别和受教育程度的组间比较采用卡方检验分析，影响LI 患者发生认知功能障碍的危险因素采用多因素logistic 回归分析，相关性分析采用Pearson 法，以P＜ 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 LI 患者MoCA 评分,CIMT 及血清Lp-PLA2和MIF 水平比较 见表1。与对照组及正常组比较，障碍组的MoCA 评分明显下降(P＜0.05)，对照组与正常组的MoCA 评分比较差异无统计学意义(P＞0.05)。与对照组比较，正常组和障碍组的CIMT，Lp-PLA2 及MIF 水平明显增厚和增高，其中障碍组增厚和增高更显著，差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.2 多因素Logistic 回归分析 见表2。多因素Logistic 回归分析结果显示，年龄≥60 岁、合并高血压、合并糖尿病、MIF 及Lp-PLA2 均为LI 患者发生认知功能障碍的独立危险因素(P＜0.01)。

2.3 相关性分析 正常组和障碍组的MIF 及Lp-PLA2 水平分别呈正相关性(r=0.826，0.850，均P＜0.01)。正常组的MIF 及Lp-PLA2 分别与MoCA评分及CIMT 呈正相关性（rMIF=0.809，0.816，均P＜0.01；rLp-PLA2=0.789，0.802，均P＜0.01）。障碍组的MIF 及Lp-PLA2 水平分别与MoCA 评分及CIMT 呈正相关性（rMIF=0.830，0.842，均P＜0.01；rLp-PLA2=0.828，0.835，均P＜0.01）。

3 讨论

研究认为老年人大脑小动脉阻塞可引起脑血管病的发生，影像学上脑血管病通常表现为无症状腔隙性脑梗死、脑白质高信号和脑出血等，脂透明质病、节段性脱髓鞘和内皮功能障碍等被证实为脑血管病的发病机制。最近的研究发现,炎症作用可能参与脑血管病的发生和发展[9]，小动脉粥样硬化被认为是LI 发病的病理基础,他汀类药物可通过抑制血管内皮的炎症反应延缓动脉粥样硬化的进展[2]。本研究发现LI 患者的CIMT 明显增厚,推测其可能与小动脉粥样硬化的发生有关。MIF 是细胞因子家族的重要成员,其已被证实参与机体炎症反应的病理过程。既往研究认为，MIF 基因沉默可抑制动脉粥样硬化,增加斑块的稳定性[10]。WANG 等[11]的研究发现MIF 水平增高与缺血性中风患者的临床严重程度以及不良结局独立相关。血清MIF 水平每升高1 ng/ml,临床严重程度风险增加5%,不良结局的风险增加9%。既往的研究也证实了LI 与认知功能障碍的相关性。张新峰等[5]分析95 例LI 患者的临床资料发现,随着认知功能障碍程度的不断加重,患者MoCA 评分逐渐降低,而血浆MIF 水平则逐渐升高，血浆MIF 升高是LI 患者发生认知功能障碍的危险因素。本研究结果显示LI 患者血清MIF 水平明显高于对照组,其中认知功能障碍患者MIF 水平增高更显著。相关性分析的结果显示MIF 与LI患者MoCA 评分及CIMT 有明显相关性。提示MIF与LI 患者发生认知功能的病理过程相关，检测MIF 水平可评价LI 患者认知功能障碍的进展程度。

Lp-PLA2 主要由成熟的巨噬细胞合成和分泌[12].其作为一种炎症标志物被认为直接参与动脉粥样硬化早期的炎症反应[13],并可能诱导了LI 的发生,参与患者认知功能的调节[6]。研究证实Lp-PLA2 可水解氧化型低密度脂蛋白促进炎症介质的释放,进而诱导动脉粥样硬化斑块形成[14]。李灏等[15]分析388 例缺血性脑卒中患者的结果显示大动脉粥样硬化性卒中、小动脉卒中及LI 患者的Lp-PLA2 水平均明显高于心源性脑栓塞、其他原因引发的缺血性卒中及原因不明的缺血性卒中。另外的研究表明老年阿尔茨海默病患者血清Lp-PLA2 表达异常升高,并与患者认知功能的损害程度密切相关[16]。本研究对90 例LI 患者的分析显示患者血清Lp-PLA2 水平较对照组明显升高,且随着认知功能障碍的加重Lp-PLA2 水平不断升高。相关性分析的结果显示,患者血清Lp-PLA2 水平与MoCA 评分及CIMT 呈正相关性。进一步说明Lp-PLA2 在LI 患者认知功能减退中发挥着重要作用。

综上所述,Lp-PLA2 及MIF 与LI 患者认知功能障碍的发生相关。检测Lp-PLA2 及MIF 水平可评估LI 的进展并能预测其预后，其差异性的变化可以反映LI 患者认知功能障碍的进展过程。