张彦昕，勾文峰，李 欣，赵雅芝，李祎亮，侯文彬

(1.天津中医药大学，天津, 301617；2.北京协和医学院&中国医学科学院放射医学研究所，天津市放射医学与分子核医学重点实验室，天津, 300192)

0 引言

随着核能在医学领域的广泛应用，辐射损伤发生率逐渐增加。放射性皮炎是由于放射线(主要是β和γ射线及X射线)照射引起的皮肤黏膜炎症性损伤，一般表现为皮肤表面出现红斑，溃烂等，具有高发病率[1]，导致患者生活质量下降和依从性丧失[2]。放射性皮炎是肿瘤患者接受放射治疗时产生的不良反应之一，本文介绍了放射性皮炎的分类、发病机制，对各种中药制剂治疗放射性皮炎的研究进展进行了综述。

1 放射性皮炎分类

放射性皮炎(RD)症状复杂，与治疗相关的因素(如束流类型和能量、辐射类型、每周剂量率、加速分异和场大小)相关。

β射线为高速电子流，能穿透皮肤，引起放射性伤害，如破坏细胞平衡，引起体内细胞中DNA的损伤；γ射线为光子流，对细胞有杀伤力，杀死癌细胞的同时又能引起其他细胞突变，造血功能受损；X射线是一种波长短、频率高、能量高达124 keV以上的电磁波，穿透力较强同时具有热作用，可使生物体细胞受到损害甚至坏死。

根据放射线能量不同，可分为急发性和慢发性放射性皮炎，急发性RD通常在接受放疗2～3周开始出现，主要表现为出现红斑状皮肤，干湿性脱皮等；慢发性RD一般在放疗开始后10～12周左右出现，主要表现为皮肤血管扩张，皮肤皱缩，溃烂等。辐射剂量达到皮肤阈值便会出现放射性皮炎，随着辐射剂量的增加，照射野毛细血管扩张，产生病变性红斑，严重时皮肤溃烂。

2 放射性皮炎的发病机制

2.1 西医理论

在分子水平上，细胞因子级联由于辐射而上调，病人初期接受大剂量射线照射，诱导相关凋亡基因高表达，各种趋化因子产生，介导自身免疫T细胞，PDCs激活产生IFN，受照射皮肤组织中血管内皮细胞、成纤维细胞(Fibroblast)新细胞生长不足，导致照射野供血不足、创面难以愈合的分子机制相关[3-4]。有研究显示[5]，射线照射后，P53、Bax、C-FOS等诱导细胞凋亡的基因在人体表皮细胞，纤维细胞及血管内皮细胞中表达上调，Bcl-2和 Ras等抑制凋亡蛋白和端粒酶表达极低，皮肤组织中NF-κB和 P65表达增加。P53、P21、聚二磷酸腺苷(ADP)-核醣聚合酶和Bax的上调以及Bax/Bcl-2比值的增加，导致真皮成纤维细胞生理功能改变[6]。

TGFβ信号调节细胞众多功能，包括细胞周期进程、凋亡、粘附和分化，核因子红色素2相关因子2 (NRF2)和核因子-κB (NF-κB)信号通路[7]。TGFβ可以通过旁分泌的方式激活相关成纤维细胞(CAFs)，促进血管生成，产生细胞外基质(ECM)，并抑制免疫反应，这两种均是与皮肤氧化应激和炎症相关的信号通路。

细胞水平上，辐射影响表皮、真皮和血管系统的正常细胞。初始电离辐射剂量小，射线能量通过产生二次电子和活性氧(ROS)破坏细胞膜和DNA双螺旋结构，导致DNA复制紊乱[8]。随着照射剂量增加，射线损伤线粒体，引起细胞周期异常，诱导皮肤细胞凋亡和自噬[9]。皮肤作为人体物理保护屏障，急性照射后表层受损，干细胞及表皮细胞严重损失，人皮肤角质形成细胞及成纤维细胞是人体皮肤主要构成细胞，在经过照射后，炎症因子明显增加，影响正常细胞增殖，新生细胞不足从而导致伤口愈合过慢[10-11]。

组织水平上，放射性皮炎主要的发病机制是急性炎症反应后上皮组织的损伤和血管内皮微血管的破坏。

器官水平上，皮肤是人体最大的天然保护型器官。放射性皮炎的发病机制包括直接辐射损伤和炎症反应。电离辐射引起急性皮肤反应，通过黑素小体的迁移引起皮肤色素沉着的变化，中断毛发生长。皮肤表皮、真皮的损伤扰乱了皮肤细胞再生的正常过程，最初由于真皮血管扩张和组胺样物质释放产生导致红斑，新细胞的更替速度快于旧细胞的脱落，这会导致皮肤角质层变厚、出现鳞片状，形成干燥脱皮；当基底层无法恢复，渗出液流出，则会形成湿性脱皮。

2.2 中医诊断病机

放射性皮炎在中医理论中属于“热毒、烧伤”。热气过盛，表现为皮肤溃疡肉腐；热毒邪而伤阴，则引起皮表瘙痒脱屑；血瘀以致色素沉积体表、组织发生纤维化；气血凝滞，经脉受阻而致烧灼发痛。《医宗金鉴》所言：“热毒生疮，阴虚为本，燥热为标”[12]。在放疗初期，热毒侵入肌表，病不入深而气不虚弱，损伤程度较轻。在放疗中后期，热毒侵入肌肤里层，热气积聚导致肌理受损，患者出现红斑、烧灼痛感，病灶肿胀。放射性皮炎发病过程可以分为三个阶段：第一阶段，热毒侵肤，经脉受阻；第二阶段，热胜肉腐，皮肤发溃；第三阶段，气虚伤阴。

放射线火热毒邪伤气损津、阻滞经络而影响脏腑。中医学认为人体的构成与生命活动离不开“气”，“气”是基本要素。《类经·脏象类》：“精、气、津、液、血、脉，气之所化也”。肺主气，《素问·五脏生成论》：“诸气者，皆属于肺”。经络是运行气血，联络脏腑肢节，沟通内外上下，调节人体功能的一种特殊的通路系统。

中医认为放射性皮炎的机制为毒热侵肤而脉络阻滞，从发病机制入手采用凉血解毒、清热燥湿、祛腐生肌类的中药制剂进行整体辩证的治疗[13]。

3 基于中医理论的中药制剂研究进展

中药对皮肤损伤能进行多靶点、多方位地有效调节，从而起到良好的效果，中药制剂治疗RD的报道近年来逐渐增多。

按照给药方式主要分为外治及内治两种形式。中医外治法是传统临床医学中的重要组成部分，其内涵外延较广，是指通过药物、物理刺激或手术等作用于皮肤、经络、腧穴、肌肉、筋骨等防治疾病的一种手段。依据疾病所在部位不同、病程进展变化需要将药物制成不同制剂形式，根据病情使用针灸、熏洗、敷贴、膏药、脐疗、物疗、汤浴等方法进行给药。中药外治法以操作简便、价格低廉等优势受到临床医师的青睐，涉及剂型众多，传统剂型多以油剂、膏剂、散剂、汤液、掺药为主，新型制剂有喷雾剂、凝胶剂等。中医内治法是通过口服药物治疗疾病的方法。中医有“内调则久安”的说法，《黄帝内经》：“阴平阳秘，精神乃治”，内治法应用非常广泛，在内科、外科、儿科、皮肤科、肛肠科等疾病治疗中广泛使用，是中医治疗疾病的主要方法之一。内治法在放射性皮炎临床治疗中既可单独使用，又可根据病情和外治法配合使用，相得益彰，收到更好的临床疗效。内治法常使用到的药物制剂形式有汤剂、丸剂、颗粒剂等。除了传统的内治外治中药制剂外，常根据病人的病情配合中药注射液进行治疗。

按照放射性皮炎疾病发展的进程，结合人体气血经络、脏腑等的变化规律及放射性皮炎发展的规律，按照三个不同的发展阶段，结合外治和内治及现代中药制剂的治疗方式，对近年来关于放射性皮炎治疗的中药制剂进行分类总结，以期对临床的放射性皮炎的治疗提供借鉴。

4 治疗放射性皮炎的中药制剂

4.1 热毒侵肤，瘀滞脉络阶段

放射治疗初期，热毒侵入肌理，伏火上扰，放射线产生氧自由基引起皮肤基底层细胞炎性因子增加，伤口出血，出现红斑，严重者会导致皮肤溃烂等，因此要选用具有清热、消炎止血、增加机体免疫的中药制剂。

膏剂：如黄连、罂粟壳等为主药制成的湿润烧伤膏[14]，黄连有清热解毒之效，主要活性成分小檗碱有抑制革兰阳性菌和阴性菌，抑制血小板聚集的作用，罂粟壳等具有活血消痛、疏经祛肿等作用，可有效改善血液循坏。芦荟、金银花制成的外用金虎膏剂，外用可有效缓解放射皮炎症状[15]，金银花凉血，宣散风热而不伤及脾胃脏器；芦荟具有较强免疫作用，可提高血流量促进伤口愈合。外用中药膏剂的渗出液可激活免疫中性粒细胞及淋巴细胞，同时形成一层保护屏障，为伤口愈合提供良好的环境。

油剂：双草油是以甘草、紫草为主要成分的中药油剂，具有抗炎活血等功效，临床用于放射性皮炎疗效显著[16-17]。段紫钰等[18]建立相关动物模型研究双草油治疗放射性皮炎，发现其作用机制可能与 TLR4/MyD88/NF-κB 通路密切相关，TLR4是一种受体相关蛋白，与炎症介导有关，NF-κB 是一种作用广泛的核转录因子，参与许多基因表达与调控，在免疫炎症反应中起重要作用。因此双草油是通过抑制炎性因子表达，减轻皮肤炎症达到缓解放射性皮炎的效果。Owen等报道了橄榄油的化学和生理功能，它具有抗氧化和抗炎的特性[19]。橄榄油的主要活性成分包括油酸、酚类成分和角鲨烯。酚类物质具有较强抗氧化活性[20]。有临床研究表明橄榄油在鼻咽癌和乳腺癌同步放化疗患者中预防急性放射性皮炎的作用较好，对于患者初期皮肤炎症消除率高，为皮肤表面快速愈合提供良好的微环境，是一种安全有效的防治放射性皮炎的药物[21-22]。

外用水剂：复方液体制剂黄柏液，以金银花、连翘、蒲公英提取物为治疗成分，常用于疮疡溃后。黄柏具有广谱抗菌作用，能够提高机体多种生长因子的表达，恢复组织细胞损伤及皮肤防御功能障碍[23]。连翘、金银花清热解毒，对许多细菌有抑制作用，同时金银花对炎症有明显的抑制作用。蒲公英是多年宿根草本植物，植物体中含有蒲公英醇、蒲公英素、胆碱、有机酸等多种成分，解毒消肿、散瘀排脓。黄柏液应用于放射性皮炎的治疗，可有效降低感染率，促进创面愈合[24]。

散剂：愈疡散由古方生肌定痛散变化而来，方中黄芪、白术固表益本，健脾补气[25]，乳香、没药为活血化瘀类常用中药，其含有的黄酮类物质通过抑制炎性因子介导的TLR-4/NF-κB 信号通路，起到抗炎作用[26]；白及、三七收敛止血、消肿定痛，《本草逢原》：“白及性涩而收，得秋金之气，能入肺止血，生肌治疮”。时珍曰：“三七云能合金疮”。故愈疡散对放射性皮炎治疗初期出血及皮肤溃烂有较好作用[27]。

喷雾剂：临床试验表明复方大黄白及喷雾对炎症反应有明显抑制作用，大黄具有清除火热毒邪的作用，白及消肿散瘀，减少表层皮肤红斑出现，避免发生照射野区域溃烂，同时提高患者照射耐受剂量[28]。

凝胶剂：中药凝胶剂是现代科学技术应用到中药的新剂型，具有可降解、工艺简单、无毒无害等优点，苦豆子温敏凝胶是一种受环境温度影响的凝胶剂，可以根据人体温度自动调节形态，易于给药。苦豆子属于豆科植物，含有丰富的生物碱，具有抗炎及免疫抑制作用[29]，同时研究表明，苦豆子温敏凝胶对放射性皮炎具有治疗作用，在放射治疗初期，能有效抑制炎症反应的发生[30]。芦荟是一种天然草药，含有多种生理活性物质，具有清热解毒，促进血液循环以及促进表皮组织修复等功效[31]，部分研究证实芦荟凝胶对于预防放射性皮炎的发生有一定的效果[32]，也有其他学者实验表明芦荟并没有防治放射性皮炎的能力[33]，芦荟对于预防和改善重度RD的发生有一定的效果，但不能降低其发生率。

注射剂：皮肤表面溃烂有过敏反应或者病人不宜口服药物时可以选用静脉注射药物辅助治疗，如参芪扶正注射液，由中药黄芪和党参提取物为活性成分，具有排脓生肌，增强机体免疫力、改善血管微循环等作用[34]。复方苦参注射液主要成分是苦参碱，最初人们发现苦参生物碱具有利尿作用，常用作清热药物使用，现代药理学表明，苦参碱具有清除自由基的作用，并且对成纤维细胞增殖有促进作用，对放射治疗产生的皮肤炎症有很好的防护作用[35]。

4.2 瘀久化热、热胜肉腐阶段

排脓托毒、去腐生肌便是治疗中期最关键的因素，这个阶段中基底细胞、表皮细胞及成纤维细胞等恢复细胞活力开始增殖分化，迁移到皮肤受损处，形成肉芽组织，大量生长因子分泌参与组织形成，创面开始愈合。

膏剂：雷丽等[36]证明黄芪紫白膏可有效促进皮肤血管的生成，其有效成分生黄芪中含有的黄芪多糖能够刺激成纤维细胞的增殖，缩短创面修复时间。中药复方生肌玉红膏对热毒侵肤引起的组织糜烂疗效显著，当归具有提毒祛腐、敛疮生肌的作用，血竭抑菌消炎，刺激TGF-β1表达、Smad2/3蛋白表达和Smad2/3蛋白磷酸化等作用，促进胶原蛋白合成[37]，同时抑制金属基质蛋白酶-9(MMP-9)过表达来调控细胞外基质等生物功能，进而加速皮肤创面的修复，因而具有活血止痛、生肌敛疮之功效[38]。

散剂：外用生肌散在治疗放射性皮炎中主要以活血化瘀、改善创面组织微循环起到愈合作用。气滞不通导致热毒发散过慢，积聚皮下以致肉腐，生肌散以黄芪、白及为主入药，以药物多糖及其他活性成分刺激血管新生，加速上皮组织及肉芽组织生长，减少渗出液。《外科启玄》中记载：“肌肉未生，将膏等贴之则煨脓长肉”[39]。口服散剂如玉屏风散为重度皮肤损伤且体虚患者提供了便利，口服制剂吸收快、奏效迅速、服用方便，也适用于急性放射性皮炎的治疗。玉屏风散主要由黄芪、白术、防风三味药物制得，具有益气固表、促进坏死细胞恢复生理活性的作用，白术为大宗中药材，对炎症及白细胞减少有一定疗效，防风解表发汗，属祛热良药。实验证明，玉屏风散能有效防止RD的发生时间[40]。

水剂：康复新液为美洲大蠊干燥虫体提取物，含有多种生长因子、多元醇类、氨基酸等促进细胞组织生长及血管新生的物质，改善黏膜微循环，加速新生组织生成。美洲大蠊为传统药物虫类，具有广谱抗菌药性，研究表明康复新液可以加速坏死组织脱落，加快皮肤损伤愈合[41]。

喷雾剂：根据中医理论制成的紫草液喷雾剂主要成分有紫草、黄连、黄柏等，是治疗烧伤烫伤的传统药物，能促进创面排脓生肌。以现代技术制成外科喷雾剂，方便快捷易操作，用于伤口之后可以迅速成膜，起效快，结痂快。配合合理的护理能够缩短放疗进程，可做放射性皮炎首选中药喷雾剂[42]。

汤剂：黄连解毒汤剂属中医托毒名方，主治三焦火毒，具有清热解毒、排脓祛瘀之效。黄芩、黄连、黄柏配伍清热泄毒，栀子引邪，四者合用作君药，辅以紫草促进伤口愈合。现代药理学研究表明，黄芩具有抗免疫反应及稳定肥大细胞降低炎症介质释放作用，可降低对机体的刺激，抑制IgE的释放及调节血清免疫因子[43]。戚微微等证实黄连解毒汤可有效促使创口腐肉脱落，新生组织生长[44]。蜂黄液主要是由蜂蜜、大黄和虎杖制得的液体制剂，蜂蜜是传统药食同源的物质，《本草衍义》：“汤火伤涂之痛止，仍捣薤白相和”。蜂蜜有止痛、解毒、增强人体免疫力的作用；《药性论》：“大黄主寒热，烦热，蚀脓，破留血”。常用于伤处溃烂，拭去脓液、脓痴后撒药粉，治疗伤溃；虎杖去腐消脓、活血散瘀，《圣济总录》虎杖散：“治伤折，血瘀不散”。研究显示蜂黄液在放射性皮炎初期治疗效果显著，能提高患者生活质量[45]。

胶囊剂：细胞凋亡是肉芽生长期的关键影响因素，许明君研究表明龙血竭胶囊可抑制细胞凋亡蛋白表达并通过提高抗氧化酶的活性来减轻辐射引起的氧化应激，加快表皮细胞增殖[46]。

4.3 生肌淡痕阶段

采取有效措施促进创伤修复、减少疤痕形成是放射性皮炎的重要环节，一些具有皮肤愈合作用的复方中药在放射性皮炎治疗后期具有独特的优势，这一时期主要是皮肤基底层成纤维细胞快速增殖，其功能是产生胶原纤维和大量细胞基质，各种生长因子分泌促进胶原蛋白合成最终形成结缔组织。

油剂：实验研究表明，四妙勇安油可以通过免疫抗炎作用，促进新生血管，对细胞因子的趋化上调也促进了成纤维细胞和胶原蛋白的生成，调节胶原构成比例等方式对急性放射性皮炎难愈性创面有非常好的愈合效果[47]。

膏剂：中药紫草主要活性成分紫草素对伤口愈合有很好的疗效，主要表现在:抑制炎症反应；促进皮肤基底层细胞增殖分化；促进成纤维细胞新生，抑制TGF-β1过表达减少疤痕形成[48]。紫草素还可以提高慢性皮肤溃疡间隙连接蛋白表达，促进慢性皮肤溃疡的愈合[49]。敛疮生肌膏以紫草、麦冬等入药治疗放射性皮炎，很好的改善患者皮损症状，缓解疼痛[50]。外用油膏剂是由多种中药油煎调和而制，已有报道其对放射性皮炎疗效显著，放射线造成平滑肌充血肿胀，中药油通过清除血管内氧自由基，调节细胞因子，对中重度血管内皮损伤恢复起到重要作用[51]。中医在临床上常用活血生肌膏来恢复患者创面组织，主要包括红花、血竭、紫草、丹参等活络经脉，促进组织生长的药物，对气血凝滞，经络阻塞灼痛起到缓解作用。透明质酸(HA)是维持人体皮肤弹性的主要成分之一，其生理功能是发挥正常的细胞代谢作用，起到保持细胞水分，加快恢复皮肤组织，提高创口愈合再生能力，减少瘢痕，增强免疫力等作用，活血生肌膏在治疗放射性皮炎时，可能通过刺激真皮细胞分泌透明质酸和Ⅲ型前胶原蛋白，达到创面快速愈合的效果[52]。

粉剂：外用粉剂也是中药常用剂型，对于皮肤溃烂较为严重者，粉剂发挥了重要作用，其表面积较大可以更快发挥疗效，同时在伤口周围形成抗菌层，使得皮肤愈合加速。白金粉由白芷、金花茶、冰片等研磨制得，实验证明，白金粉可以促进创面毛细血管增多，提高血流量，抑制炎性因子的活性，同时刺激成纤维细胞的增殖，胶原蛋白合成沉积，减少疤痕形成[53]。

喷雾剂：二黄煎喷雾组方简单，由黄连、黄柏和虎杖煎制而得，方中黄连有清热解毒之效，主要活性成分小檗碱有抑制革兰阳性菌和阴性菌，抑制血小板聚集的作用；黄柏味苦性寒，常用以泻火，治疗疮痈，利水，其水剂有强效抗皮肤真菌作用；虎杖常用于局部皮肤创面的治疗，《日华子本草》：“排脓，主疮疖痈毒，扑损瘀血”。有临床研究表明虎杖煎剂有预防放射性皮炎的作用[54]。二黄煎治疗放射性皮炎可以有效降低病情的发生率，能更好地缓解局部皮损水肿，创面愈合快速[55]。

凝胶剂：水凝胶是近年来发展起来的新型制剂，是将水溶性高分子材料或其单体经特殊加工形成的具有三维网状结构且不溶于水的胶状物质。鱼皮、鱼骨等富含胶原纤维提取出来的胶原蛋白肽对人体组织具有强亲和力，常用于医疗止血、促进组织细胞分化。胶原蛋白肽能够治愈伤口的机理是增强成纤维细胞向伤口的迁移能力产生胶原蛋白[56]，加速伤口愈合，同时减少瘢痕产生几率，将其使用现代科学技术制成新型凝胶剂用于放射性皮炎治疗有广阔前景[57]。

颗粒剂：黄芪扶正颗粒以改善人体元气药物为主(黄芪、当归、红花等)，有活血化瘀、益气补津、敛血止痛之效。岳运霞比较了患者每日服用黄芪扶正颗粒的临床效果，结果表明，每日饮用颗粒冲剂的患者免疫功能明显好于其他治疗组，对放射线造成的皮肤损伤具有良好效果[58]。

表1为各种治疗放射性皮炎的中药制剂汇总。

5 讨论

中药在临床实践中治疗急性放射皮炎具有伤口愈合快、创面皮肤修复完整等特点，药物通过加速创面血管新生，促进血液循环，改善组织微环境，调节局部活性生长因子分泌，促进成纤维细胞增殖促进创伤的愈合，调整胶原纤维排列减少疤痕的形成，对一些急性难愈性放射伤皮炎治疗有着显著的优势。现今随着现代制剂技术的迅速发展，出现了凝胶剂、注射剂、喷雾剂等多种剂型。创面愈合是一个极为复杂的过程，包括各种皮肤基底细胞因子、细胞外基质(ECM)等多种因素，包括止血、消炎、生肌和重塑几个阶段，而中药最为突出的特点莫过于其多靶点的调节机制，可以从多种途径修复创面。

现在对中药促进愈合的机制有了一定的研究，但是还不够深入，大多数都是在动物模型中观察到中药作用后，调控各种细胞因子级联或者蛋白表达来推测可能存在的机制。因此在以后的研究中，还需要对中药促进创伤愈合的机制进行更加全面、客观、深入的研究，为临床的使用提供可靠的依据。对于有确切功效的中药复方，需进一步确定其构效和配伍关系。