金 斐，朱丽云，高永生,3,*，赵 前，徐晓晖，娄成楠

（1.中国计量大学生命科学学院，浙江 杭州 310018；2.中国计量大学现代科技学院，芳香工程技术研发中心，浙江 杭州 310018；3.安徽汉芳生物科技有限公司，安徽 淮北 235000）

糖尿病是临床常见疾病，据国际顶级医学期刊《美国医学会杂志》报道，2013年中国成人糖尿病和糖尿病前期患病率分别为10.9%和35.7%[1]，2017年中国糖尿病患者人数已达1.14 亿，位居全球第一。且随着生活水平提高、肥胖人群数量增加、人口老龄化加剧等，糖尿病发病率还可能逐年上升。为缓解糖尿病引起持续高血糖对机体产生的不利影响，降血糖成为治疗糖尿病的重要目标，常见的降血糖途径如图1所示：1）通过降低血清总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）和提高高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）含量调节脂代谢，改善血脂异常，进而降血糖；2）通过抑制肝糖原分解（降低胰高血糖素分泌）、糖异生反应（增加胰岛素分泌、降低胰高血糖素分泌）及多糖分解（抑制α-葡萄糖苷酶和淀粉酶活性）来抑制葡萄糖的生成，达到降血糖目的；3）通过促进糖原合成（增加胰岛素分泌、激活磷酯酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）信号通路）、促进葡萄糖合成脂肪和蛋白质等其他物质（增加胰岛素分泌）、促进细胞对葡萄糖摄取（增加胰岛素分泌、增强葡萄糖转运蛋白（glucose transporters，GLUT）4转录与易位）、促进糖酵解（激活AMP依赖的蛋白激酶信号通路）、增加血清中葡萄糖的消耗来降血糖；4）通过增加机体抗氧化能力、增强胰岛素敏感性（保护和修复胰岛β细胞）、抑制机体活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）水平改善胰岛素抵抗也能起到降血糖效果。

图1 常见降血糖途径Fig. 1 Common hypoglycemic pathways

糖尿病类型多样且治疗期长，降血糖药物是患病人群不可或缺的必需品。降糖药物主要可分为胰岛素类注射制剂和口服降血糖药物，临床上常用口服降血糖药物，其又可分为西药制剂和中药制剂。西药制剂主要包括双胍类（二甲双胍等）、磺脲类促胰岛素分泌剂（格列美脲、格列吡嗪、格列齐特等）、非磺脲类促胰岛素分泌剂（瑞格列奈、那格列奈等）、α-糖苷酶抑制剂（拜糖平、卡博平和倍欣等）、DPP-4抑制剂（西格列汀等）、GLP-1受体激动剂类（艾塞那肽、利拉鲁肽等）药物，这些口服降糖西药主要通过增加胰岛素敏感性、延缓碳水化合物在小肠的代谢、修复改善胰岛β细胞功能及促进胰岛β细胞分泌胰岛素达到降血糖的目的，但这些药物各有副作用，如使胃肠道、皮肤产生不良反应，引发上呼吸道、尿路感染等。而现有口服降糖中成药虽毒副作用较小，但单一中药制剂无法长时间使用；因此，寻找更多安全、有效的植物类降血糖药物成为行业科研人员们的研究热点。本文将从常用降血糖中成药、植物中非挥发性降血糖物质、挥发性降血糖物质（精油）及其活性成分的降血糖研究这几个方面进行综述。

1 常用降血糖中成药

中成药是以中草药为原料，经制剂加工制成各种不同剂型的中药制品，是我国历代医药学家经过千百年医疗实践创造、总结的有效方剂的精华。历代用于治疗糖尿病的药方数不胜数，现常用口服降血糖中成药有降糖甲片、降糖舒片、玉泉丸、参芪降糖片、甘露消渴胶囊、渴乐宁胶囊、糖脉康颗粒等，是巩固治疗效果、辅助降血糖的常见选择。常用口服降糖中成药的成分、作用效果及适用范围归纳于表1。

表1 常用口服降血糖中成药种类与特征Table 1 Types and characteristics of commonly used oral hypoglycemic traditional Chinese patent medicines

从表1可知，口服降血糖中成药的植物成分主要包括黄芪、地黄、太子参、天花粉、麦冬、葛根、丹参等，主要通过益气养阴、滋阴补肾、健脾生津等对2型糖尿病产生疗效。与西药制剂相比，中成药毒副作用较小，但中药疗法重视患者的个体差异性，部分中成药并不适合所有人群，且中成药不宜长期服用，其副作用也并不明确，寻找更多具有降血糖功能的植物源活性成分作为降糖药物研究依据、确定植物源降血糖活性成分的具体降糖机制成为了研究者们关注的热点。

2 植物中非挥发性物质的降血糖活性研究

黄连、黄芪、葛根、黄精、麦冬等植物具有降糖作用，其中降血糖活性较高的成分是重要的降血糖药物开发和研究对象，植物主要成分包括多糖、皂苷、多酚、生物碱、蛋白质与氨基酸等非挥发性活性物质，下文将对部分具有降血糖活性物质的降糖作用及机理进行介绍。

2.1 多糖类物质

多糖，又称多聚糖，是由多个相同或不同的单糖以α-或β-糖苷键连接的化合物，普遍存在于自然界植物体中，包括淀粉、纤维素、多聚糖、果胶等物质。有些多糖具有增强免疫调节、抗肿瘤、降血糖、降血脂、抗辐射、抗菌抗病毒等保健作用，广泛应用于医学、餐饮等领域，部分活性多糖的降血糖机理如表2所示。

表2 植物多糖降血糖作用与机理Table 2 Hypoglycemic mechanisms of plant polysaccharides

多糖类物质（如黄秋葵多糖、龙须菜多糖、毛酸浆多糖等）可通过调节糖类代谢酶活性（抑制α-葡萄糖苷酶、α-淀粉酶、糖异生关键酶活性，增强糖酵解和磷酸戊糖途径关键酶活性）起到降血糖作用；部分多糖类物质（如龙须菜多糖、红豆多糖、茶多糖等）还可促进血糖合成肝糖原、促进胰岛素分泌来控制机体中血糖浓度；不仅如此，多糖类物质（青钱柳多糖、黄连多糖、甜玉米芯多糖等）还可通过修复受损胰岛组织，提高胰岛β细胞数量，提高胰岛素水平调节血糖从而改善高血糖症状。提高机体或胰腺的抗氧化能力（增强SOD和CAT活性、增加GSH水平、降低MDA水平）、抑制炎症反应（降低IL-6、TNF-α表达水平）、增强细胞葡萄糖摄取能力（通过PI3-K、AMPK、mTOR、Sirt1途径，增加GLUT4表达量）也是降血糖的有效途径，且部分多糖（如黄芪多糖、苦瓜多糖、甜玉米芯多糖等）可提高血清中HDL-C含量，降低LDL-C、TC及TG含量，缓解高血糖引起的脂代谢紊乱现象，从而改善高血糖症状。

2.2 皂苷类物质

皂苷又称碱皂体，由皂苷元和糖、糖醛酸或其他有机酸组成，主要存在于陆地高等植物中，许多中草药如人参、远志、桔梗、甘草、知母和柴胡等的主要有效成分都含有皂苷，皂苷可分为甾体皂苷和三萜皂苷两类，具有祛痰止咳、溶血、抗菌、解热、镇静、抗癌等活性作用。

如表3所示，皂苷类物质通过刺激糖原合成（如利用AMPK/NF-κB信号通路、激活PI3K/AKT通路、导致糖原合成酶激酶-3α/β（glycogen synthase kinase-3α/β，GSK-3α/β）磷酸化失活等）提高机体葡萄糖耐受量从而达到控制血糖的目的。部分皂苷类物质（如野木瓜皂苷等）可通过激活AMPK/ACC信号通路和由IRS-1/PI3K/AKT调节的GLUT4通路促进细胞对葡萄糖的摄取与利用控制血清中葡萄糖水平。保护、修复高浓度葡萄糖损伤下的胰岛β细胞，使其具有正常的分泌功能也是皂苷降血糖的主要方法之一。除此之外，如人参皂苷等植物皂苷还可缓解胰岛素抵抗（通过激活IRS1/PI3K/AKT/GSK3β-GS信号通路，降低Bax/Bcl-xL比值、JNK磷酸化水平和Caspase-3活性等）调控机体血糖水平。

表3 植物皂苷降血糖作用与机理Table 3 Hypoglycemic mechanisms of plant saponins

续表3

2.3 多酚类物质

植物多酚又名植物单宁，是主要存在于植物的皮、根、叶、果中具有多元酚结构的次级代谢产物，主要来源于莽草酸和苯丙氨酸代谢途径。其结构复杂且种类繁多，主要包括酚酸、黄酮醇、黄烷醇、花色苷、黄酮等，具有较强的抗氧化作用，可有效预防高血糖、高血脂、心脑血管等慢性疾病，部分植物多酚的降血糖机理如表4所示。

表4 植物多酚降血糖作用与机理Table 4 Hypoglycemic mechanisms of plant polyphenols

植物多酚类物质（如‘西蒙1号’甘薯茎叶多酚等）能上调肝脏中PI3K/AKT/GSK-3β和肌肉中PI3K/AKT/GLUT-4的信号通路，增强糖原合成和葡萄糖代谢相关酶的活性，从而调节血糖平衡，如沙棘原花青素等多酚通过抑制G-6-P、GSK-3β、CPT1-α、GP的mRNA表达调节机体血糖水平，部分植物多酚（如玫瑰多酚、大叶黄茶茶多酚、黑豆花青素等）能通过抑制α-葡萄糖苷酶和α-胰淀粉酶活性减少机体葡萄糖产生，起到降血糖作用。调节AMPK信号通路、增加GLUT4蛋白表达量促进葡萄糖向细胞内转运来降低血糖水平也是植物多酚（如姜黄素、可可原花青素、欧菱鞣质等）降血糖途径之一。多酚（如银杏黄酮、沙棘原花青素、桑寄生总黄酮等）还通过可以降低血清中TG、TC和LDL-C水平，提高HDL-C水平来调控机体血脂平衡进而缓解高血糖。除此之外，抑制糖异生作用（降低G6Pase表达）、提高抗氧化能力（增加GSH、SOD和CAT表达或增强SOD、GSH-Px活性等）、修复胰岛损伤、促进胰岛素分泌、提高胰岛素敏感性及缓解胰岛素抵抗也是降低机体血糖水平的主要机制。

2.4 生物碱

生物碱是主要存在于植物中的一种具有生物活性的碱性含氮有机化合物，是许多中草药及药用植物的有效成分之一。其种类繁多、结构较复杂，主要可分为有机胺类（麻黄碱、益母草碱等）、异喹啉类（小檗碱、吗啡等）、吡咯烷类（古豆碱、千里光碱等）、吡啶类（烟碱、槟榔碱等）等，具有镇痛、平喘、抗菌、降糖、解毒等作用，表5列举了部分生物碱的降血糖作用机理。

表5 植物生物碱降血糖作用与机理Table 5 Hypoglycemic mechanisms of plant alkaloids

如表5所示，生物碱（如桑枝生物碱等）可以竞争性抑制双糖酶等来减少机体内葡萄糖的生成，如小檗碱等也可以通过抑制PEPCK1活性来控制糖异生反应从而降低血糖浓度，如瘤果黑种草籽生物碱等能通过AKT介导的GSK3磷酸化促进糖原合成，改善糖代谢。部分生物碱还能激活AMPK信号通路，促进细胞对葡萄糖的摄取，从而降低血清中葡萄糖含量。除此之外，生物碱能降低血清中TG和TC水平来调节机体血脂平衡，从而缓解高血糖症状，还可以保护高糖环境压力下的受损肝脏、改善胰岛素受体信号通路和TGF-β/Smads信号通路。

2.5 其他

植物蛋白与多肽对人体具有非常重要且不可替代的调节作用，多用于医药和健康食品的开发。刘洪霞等[39]通过连续8 周每日给db/db糖尿病小鼠模型灌胃不同剂量的沙棘蛋白发现，50 mg/kgmb剂量的沙棘蛋白有显著的降血糖效果，口服葡萄糖耐量实验结果显示沙棘蛋白可以提高糖尿病小鼠的葡萄糖敏感性，从而减少葡萄糖吸收量。朱西平[27]用沙棘籽蛋白灌胃糖尿病模型小鼠后，小鼠TC、TG、LDL-C水平显著降低，HDL-C水平和胰岛素敏感性显著提高，肝脏AMPK、Sirt1活性显著提高，G-6-P、GSK-3β、CPT1-α和GP的mRNA表达水平降低，由此可见，沙棘籽蛋白通过调节血脂平衡，提高AMPK、Sirt1活性及抑制G-6-P、GSK-3β、CPT1-α和GP基因表达控制2型糖尿病。周涵黎[40]通过体外酶抑制反应发现，洋葱多肽组分P1在20 mg/mL时，α-葡萄糖苷酶的抑制率为53.8%，30 mg/mL时，该组分对α-淀粉酶的抑制率为92.6%，可推断洋葱蛋白与多肽通过抑制α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶活性达到降血糖效果。

3 植物中挥发性物质（精油）的降血糖活性研究

3.1 植物精油的降血糖研究

植物精油具有挥发性高、分子量小、易吸收且安全性高等优点，部分有降血糖活性的精油具有成为天然降血糖药物的潜力。据报道，肉桂叶精油、闽楠叶精油、鼠尾草精油、薄荷精油、迷迭香精油等植物精油对高血糖、高血脂存在一定的预防与缓解作用，表6总结了部分降血糖活性植物精油的种类、主要成分及降糖机理。

从表6可知，植物精油的化学组成复杂，主要以萜类化合物为主，包括单萜、倍半萜和萜烯类，如α-衣兰油烯、α-葎草烯、反式石竹烯、莰烯、1S-菖蒲烯、δ-杜松烯、d-柠檬烯、α-蒎烯、β-蒎烯、1,8-桉树脑等。另有部分醇类（薄荷醇、芳樟醇、异香叶醇等）、醛类（橙花醛等）、酮类（L-薄荷酮、α-侧柏酮、β-侧柏酮、香芹酮等）、酸类（异薄荷醇醋酸等）和酯类（苯甲酸苄酯、苯甲酸苯乙酯、异硫氰酸酯等）等，其中部分成分具有较好的降血糖效果，是潜在的降血糖药物活性成分。

表6 植物精油的降血糖作用与机理Table 6 Hypoglycemic mechanisms of plant essential oils

如来檬叶精油[45]、迷迭香精油[47]等植物精油可通过降低机体血清中TC、TG、LDL-C水平，提高HDL-C水平调控机体脂质平衡，从而缓解高血糖压力；肉桂叶精油[42]、药用鼠尾草精油[44]、芝麻菜根精油[46]等能通过抑制α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶活性调节糖代谢；薄荷精油[41]、迷迭香精油[47]等还可增加机体CAT、GSH表达量或提高SOD、CAT活性改善机体抗氧化能力从而缓解高血糖症状。植物精油（如药用鼠尾草精油、迷迭香精油等）还可以降低血清AST、ALT和LDH活性保护肝功能，以此达到缓解糖尿病症状的目的。除此之外，促进脂肪细胞对葡萄糖的摄取和利用、增加胰岛素表达量、促进肝糖原合成也能起到预防及缓解高血糖症状的作用。

3.2 降血糖精油的主要活性成分及其作用机理

植物精油的化学成分极其复杂，主要包含萜烯类衍生物、芳香族化合物、脂肪族化合物、含氮含硫化合物等。其中，萜类化合物（单萜、倍半萜和双萜）是精油中最为常见、含量最多的成分，如香桧烯、月桂烯、松油烯等；芳香族是植物精油中的第二大类化合物，主要是一些酚类、醛类、酮类、酯类、萜源衍生物及苯丙环类衍生物，如肉桂醛、丁香酚、孜然醛等；脂肪族化合物在植物精油中含量很少，而含氮含硫化合物主要见于辛香料植物中。

据国内外研究报道，植物精油中肉桂醛[48]、百里酚[49]、和厚朴酚[50]等活性成分具有较好的降血糖效果，表7列举了部分具有降血糖活性的植物精油成分及其降血糖机理。

植物精油活性成分（如异丁香酚）可抑制α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶活性，减少机体中葡萄糖的生成。百里酚和厚朴酚等能降低血清TC、TG、LDL-C水平，提高HDL-C水平，从而维持机体脂质代谢平衡。肉桂醛能上调内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthases，eNOS）和IRS1/PI3K/AKT2信号通路，降低AGEs，RAGE和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase 4，NOX4）含量改善胰岛素抵抗，通过降低血清AST和ALT活性保护肝功能，进而缓解高血糖症状。除此之外，百里酚、肉桂醛等活性物质可调节肝脏、肾脏或主动脉的抗氧化酶（SOD、CAT）活性来保护相应器官缓解高血糖压力。

4 结 语

植物源活性物质降血糖作用与机理的研究普遍采用STZ诱导的小鼠或大鼠模型，另有部分研究采用四氧嘧啶诱导模型、高脂饮食结合STZ诱导模型等，给药方式主要以灌胃为主，口服和腹腔注射较少，降糖机理主要从调节脂代谢、减少葡萄糖产生、增加血清中葡萄糖的消耗、增强机体抗氧化应激能力、修复受损胰岛β细胞、增加胰岛素敏感性等角度进行分析，普遍研究了脂代谢TG、TC、LDL-C、HDL-C水平变化，α-葡萄糖苷酶、α-淀粉酶、GCK、糖异生途径中关键酶G-6-Pase、糖酵解和磷酸戊糖途径关键酶等变化情况，监测血清MDA水平、SOD、CAT、GSH-Px等酶活性，考察体内氧化应激调节能力，空腹血糖、糖耐量和血清胰岛素等指标变化，肝脏中GCK、PPAR-γ的表达量，GLUT2、G6Pase和PEPCK的表达量与胰岛素敏感性、分泌量的相关性等。AMPK/ACC信号通路和由IRS-1/PI3K/AKT调节的GLUT4通路是常用的植物源活性成分降血糖的分子水平研究途径，对沙棘原花青素、人参皂苷Mc1、黄连多糖、‘西蒙1号’甘薯茎叶多酚、野木瓜皂苷、欧菱鞣质等活性成分降糖机制的研究表明，通过PI3-K、AMPK、mTOR和Sirt1途径增加GLUT4表达量，激活IRS1/PI3K/AKT/GSK3β-GS信号通路，降低Bax/Bcl-xL比值、Caspase-3水平和pIRS（Ser）水平，升高pAKT水平，减轻胰岛素抵抗，降低NF-κB水平和提高肝脏AMPK磷酸化水平，激活AMPK/NF-κB信号通路，诱导PI3K以及下游靶蛋白激酶B/AKT（位于Ser473）和糖原合酶激酶GSK-3 α/β（位于Ser21/9）磷酸化，激活PI3K/AKT信号通路，上调肝脏中PI3K/AKT/GSK-3β和肌肉中PI3K/AKT/GLUT-4的信号通路，增强糖原合成和葡萄糖代谢相关酶的活性，促进谷氨酸依赖的葡萄糖跨膜转运等方式，是此类活性成分降糖作用发挥的途径之一。由此可见，植物源活性成分的降糖作用研究已从酶、激素等蛋白，糖原与胆固醇等物质水平变化层面向深入的相关基因调控方面过渡。

天然植物提取物种类多、来源广泛，是良好的降血糖药物筛选库，随着降血糖作用与机理研究的进一步深入，植物源降糖成分可作为降糖类保健食品的原料，促进降糖类保健食品的开发及相关产业快速发展，在为广大糖尿病患者提供多样化、多途径降血糖途径方面具有重要意义。