刘星宇，张共鹏，魏艳龙，高 琴

程序性坏死(necroptosis)是继细胞凋亡、坏死和自噬后被新发现的一种新的细胞死亡方式，主要表现为典型的坏死样形态。但与坏死相比，其过程受到一系列蛋白的精确调控。经典的necroptosis需要由起始因子介导，随即形成RIP1-RIP3-MLKL死亡复合体，同时发现存在由RIP3-CaMKⅡ通路介导的新通路。Necroptosis与多种心脑血管疾病及肿瘤的发生有关，若能对其调控方式进行抑制或阻断可缓解相关疾病的发生，将为药品开发及临床治疗提供新思路。

1 Necroptosis概述

通常认为，细胞的死亡包括三种形式，即细胞凋亡、细胞坏死和细胞自噬。但近年来，随着生物医学领域的发展，一种新的细胞死亡方式被发现，即necroptosis。Necroptosis首次由DEGTEREV等[1]报道，他们通过研究肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)和Caspase抑制剂zVAD-fmk处理的包括U937细胞在内的多种细胞模型，发现Fas/TNFR受体家族在触发典型的凋亡通路的同时激活了非凋亡的死亡途径，并且筛选出一种可以阻碍这种坏死发生的小分子抑制剂。Necroptosis的特征介于细胞凋亡和细胞坏死之间：形态学上表现为具有凋亡和坏死的混合性特征，即细胞核凝聚、细胞膜丧失、线粒体肿胀等；细胞反应上表现为自噬清除细胞残骸。但在生化特征上，如DNA是否降解，DNA核小体间是否断裂等尚不明确[2]。Necroptosis通路的具体机制目前尚不明确，但研究[3]表明，其最主要的发生途径之一是“死亡受体-受体交互作用蛋白(RIPs)-线粒体-氧自由基通路”，该通路需要多种蛋白及因子参与。

2 RIPs家族成员的结构特点

RIPs是一类具有高度保守……