黄诗韵，于博，何欣，陈奕

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)是妊娠期常见的特发性疾病，与不良母儿结局有关[1]。妊娠期与非妊娠期相比，孕妇有发生酮症的易感性，其机制为：妊娠期体内抵抗胰岛素的激素明显增加，葡萄糖利用降低，脂肪分解作用增强；随着妊娠进展，血中胎盘泌乳素含量逐渐增加，其本身具有较强促进脂肪分解的作用，使血中游离脂肪酸增加[2]；另外，GDM孕妇存在胰岛素相对缺乏，导致体内血糖不能被利用，脂肪分解增加，酮体产生增多，超过机体的利用能力而导致酮症的发生[3]。

酮症和酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis,DKA) 是较为常见的病理性酮症状态[4]。产程中，由于疼痛应激反应、进食不规律及入量不足等因素，GDM孕妇易合并酮症。我国《妊娠合并糖尿病诊治指南2014》诊疗规范[5]指出对GDM孕妇产程中加强血糖及尿酮体监测，建议对GDM合并酮症孕妇行动脉血气分析，警惕进一步发展为DKA。DKA是一种可危及孕妇、胎儿生命的产科严重合并症。目前，由于规范化诊疗，DKA及母儿不良结局发生率已明显下降。但是，GDM孕妇产时因入量不足、能量消耗、脂肪分解及胰岛素相对不足等因素，导致母体内酮体大量产生，容易存在持续酮症状态。国外研究表明：酮体可透过胎盘，并可作为胎儿的能量来源[6]。Kurepa等[7]提出母体发生酮症会引起动物和人类的神经状态发生潜在的有害变化。DeCapo等[8]发现妊娠合并酮症与子代智力发育迟缓和运动能力下降有关。近年来，国内外重视孕妇产程中血糖及酮症的监测及管理。因此，本研究拟探讨GDM孕妇产时合并酮症的围产期母儿结局。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2018年4月至2019年4月在北京妇产医院规律产检及分娩的GDM孕妇的临床资料。纳入标准为：① 自然临产的初产妇；② 单胎经阴道分娩；③ 足月分娩，孕周≥37周；④ 符合GDM诊断标准，即孕24周75 g口服葡萄糖耐量试验 (oral glucose tolerance test,OGTT)空腹、1 h和2 h血糖诊断界值分别为 5.1、10.0、8.5 mmol/L，3项中任何1项值达到或超过上述标准即可诊断为GDM[5]。排除标准:糖尿病合并妊娠、多胎妊娠、经产妇、急产、肾功能受损、合并妊娠期高血压疾病，合并酸中毒。

尿常规化验结果：尿酮体(+++/++++)可诊断酮症[4]，尿酮体(-)为酮体阴性。根据尿酮体水平将自然临产的GDM患者分为两组：GDM合并酮症152例(酮症组)，酮体阴性组238例(对照组)。

产程中血糖监测及管理方法依据《妊娠合并糖尿病诊治指南2014》[5]：GDM孕妇自然临产入产房后开始每2 h监测血糖及尿酮体，维持血糖4.4～6.7 mmol/L，如持续酮症，检查孕妇动脉血气分析。孕妇动脉血气pH值<7.35、二氧化碳结合力<13.8 mmol/L诊断DKA。当新生儿外周血葡萄糖血糖<2.6 mmol/L是临床干预与治疗界限值，可诊断为新生儿低血糖[9]。

1.2 研究内容及观察指标

收集并分析两组临床资料：包括孕前体质量指数(body mass index,BMI)、孕期体重增长、糖尿病家族史、孕期胰岛素使用率、孕中期OGTT。生化指标：糖化血红蛋白(haematoglobin ALC,HbALc)、血清总胆固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDLc)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDLc)水平、稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)。分娩孕周、新生儿体重、分娩镇痛使用率、总产程长度、分娩时母体血糖水平(胎儿娩出时监测末梢血糖)、新生儿血糖水平(新生儿出生半小时内查末梢血糖)、产钳助产率、中转剖宫产率、胎心监护III类图形发生率、羊水III°发生率、产后出血率、脐动脉血气pH值及新生儿窒息率。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 两组孕妇一般情况及生化指标比较

酮症组孕妇的糖尿病家族史比例、HOMA-IR、TC和TG水平均明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.001),详见表1。

2.2 两组孕妇的产时特征及新生儿情况比较

酮症组孕妇的催产素使用率、产钳助产率、中转剖宫产率、胎心监护III类图形率、羊水III°发生率、产后出血率、新生儿低血糖率、分娩时母体血糖水平及总产程长度均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，新生儿血糖水平及脐动脉血气pH 值均低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。另外，对照组新生儿窒息发生0例，酮症组新生儿窒息(轻度)发生3例(1.06%)。详见表2。

2.3 酮症持续时间差异的GDM孕妇母儿结局比较

分别比较酮症持续不同时间的各组间母儿结局，根据酮症持续时间，将合并酮症孕妇分为4组：① A组34例(酮症持续时间≤2 h)；② B组93例(酮症持续时间3～4 h)；③ C组17例(酮症持续时间5～6 h)；④ D组8例(酮症持续时间>6 h)。结果表明：随酮症持续时间延长，产钳助产率、中转剖宫产率、胎心监护III类图形率、羊水III°发生率、产后出血率、总产程时限>16 h、新生儿低血糖发生率及脐动脉血气 pH值<7.2发生率均明显高于酮体持续时间≤2 h组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

另外，对比第一产程及第二产程出现酮症的母儿结局，发现第二产程出现酮症的GDM患者产钳助产率、胎心监护III类图形率、羊水III°发生率、新生儿低血糖发生率均明显高于第一产程出现酮症组，差异均有统计学意义(P≤0.001)。详见表3。

表1 两组孕妇一般情况及生化指标比较

表2 两组孕妇的产时特征及新生儿情况比较例(%)]

表3 酮症组孕妇的酮症持续时间及不同产程阶段的母儿结局[例(%)]

3 讨论

随着我国“二孩”政策开放，高龄产妇及高危产妇增多，妊娠合并糖尿病的人数比例增加。2015年以后国内逐渐开始实施新产程时限，GDM孕妇产程中血糖变化、监测及管理方案成为产科的焦点。妊娠期妇女较非孕期妇女易出现酮体。酮体是脂肪酸在肝脏内正常分解代谢的中间产物，包括乙酰乙酸、β-羟丁酸和丙酮。酮体可以穿过血脑屏障及胎盘屏障，在葡萄糖缺乏时可以代替葡萄糖为母体及胎儿供能，是人体在饥饿状态下的重要能量来源。当肝内酮体生成的量超过肝外组织的利用能力，血酮体浓度就会过高，导致酮血症和酮尿症。另外，乙酰乙酸和β-羟丁酸都是酸性物质，在体内大量堆积时会引起酸中毒[10]。

GDM孕妇孕期血糖管理主要以医学营养治疗为主要手段，若热卡摄入限制过度可能会导致饥饿性酮症。妊娠期间及围产期的生理变化较复杂，如孕早期因早孕反应较大而摄取热卡较少，孕晚期因子宫压迫也使得热卡摄入较少，以及分娩期因疼痛应激及入量不足可能会出现程度和性质不同的饥饿性酮症[11]。妊娠期间酮症对母儿具有不同程度的危害[12]：孕妇发生酮症时，血中酮体成份尤其是β-羟丁酸可以通过胎盘从母血进入胎儿体内，积聚在大脑基底核，导致其将来神经功能障碍甚至威胁生命。早孕时发生的酮症可能引起胎儿畸形，中晚孕期发生的酮症可能引起胎儿智力低下及其它神经功能障碍甚至胎儿宫内缺氧死亡[13]。轻微而短暂的酮症若及时采取有效措施对孕妇本身没有太大危害，但目前关于GDM孕妇产程中持续酮症状态对围产期母儿结局影响的研究较少。

本研究结果显示酮症组孕妇的糖尿病家族史比例，HOMA-IR、TC和TG水平均明显高于对照组，分析机制可能与GDM孕妇个体间代谢水平不同有关。孕期糖脂代谢控制良好的GDM孕妇胰岛素抵抗相对较低，脂代谢水平较理想，酮体产生较少。本结果显示：酮症组孕妇的催产素使用率、产钳助产率、中转剖宫产率、胎心监护III类图形率、羊水III°发生率、产后出血率、新生儿低血糖率、分娩时母体血糖水平及总产程长度均明显高于对照组。新生儿血糖水平及脐动脉血气pH 值均明显低于对照组，酮症组新生儿窒息(轻度)发生3例，而对照组无新生儿窒息发生。这与国外学者的研究结果一致[14-16]：认为GDM孕妇酮体可通过胎盘循环为胎儿提供能量，大量酮体可能加重胎儿缺氧及酸中毒。值得注意的是，分娩镇痛减轻了孕妇疼痛刺激引起的应激反应，从而降低了孕妇皮质醇的水平，也降低了应激性高血糖反应及酮体的产生[17]。

另外，本研究显示：随着酮症持续时间延长，产钳助产率、中转剖宫产率、胎心监护III类图形率、羊水III°发生率、产后出血率、总产程时限>16 h、新生儿低血糖发生率及脐动脉血气 pH值<7.2发生率均明显高于酮体持续时间≤2 h组。第二产程出现酮症的GDM患者产钳助产率、胎心监护III类图形率、羊水III°发生率、新生儿低血糖发生率均明显高于第一产程出现酮症组。然而，目前尚缺乏妊娠期酮体的生理正常值(实验室检查值)，多以非孕妇正常值作为参考范围。

本研究观察到8例产程中酮症持续时间>6 h的GDM孕妇，其中1例产钳助产，7例中转剖宫产。目前，分娩期酮症的处理原则主要根据酮症的病因来处理：因饥饿导致的酮症，主要是要保证摄取足够的热卡和液体入量；而因胰岛素不足导致的代谢性酮症多合并有血糖偏高，主要通过合理调整胰岛素用量纠正酮症及控制血糖，同时监测血气指标，避免出现代谢性酸中毒及电解质紊乱[18]。然而，大部分孕产妇的酮症可以在短时间内得到纠正，但由于产程中需要关注孕妇循环负荷，国内指南推荐产程中每小时补液125 mL[5]。因此对于尿比重高，机体严重脱水的孕妇而言，由于相对限制补液速度，所以纠正酮症时间也延长。所以在产程中，对难以纠正的持续酮症的GDM孕妇，可根据产程情况综合考虑，必要时放宽剖宫产指征，避免不良妊娠结局的发生。

本研究为回顾性研究，存在局限性。扩大样本的多中心研究可进一步分析产时GDM孕妇合并酮症的风险因素。下一步前瞻性研究有利于分析孕期及分娩期酮体水平的正常值范围。总之，GDM患者分娩期监测血糖及酮体水平，维持分娩期正常的血糖水平和积极处理酮症，对降低母婴不良妊娠结局发生有重要临床意义。