李 玲

(空军军医大学国家分子医学转化中心，陕西 西安 710032)

1 肿瘤细胞耐药性的非遗传适应性机制

近20年，随着小分子靶向药物和免疫检查点抑制剂在临床实践中的相继应用，癌症患者的生存预后得到了极大改善。然而，与传统化疗药物或放射治疗类似，这些药物只对少部分患者有效，对大多数患者尤其是进展期或已有转移灶的患者而言，疗效并不理想，往往出现对药物的抵抗性，甚至复发、转移。因而，肿瘤细胞对治疗药物的抵抗性即肿瘤细胞的耐药性一直是临床中亟待解决的难题。

长久以来，人们认为肿瘤细胞耐药性的根源在于基因的遗传进化(genetic evolution)，即肿瘤细胞通过产生基因突变、扩增、缺失或染色体易位等改变，导致靶蛋白突变无法结合药物、激活信号转导通路下游效应分子或替代生存信号，进而逃逸放化疗、靶向治疗或免疫治疗的杀伤作用并继续存活增殖[1-2]。上述基因改变可能原先就存在于少数肿瘤细胞比如肿瘤干细胞(cancer stem cells,CSCs)中，成为引起先天性耐药的根源；也可能在接受药物治疗的过程中后天产生，进而导致获得性耐药[1]。与此相对应，基于测序技术的肿瘤基因组学数据不断积累，一方面为肿瘤治疗靶标筛选和临床结果预测提供新思路，同时也导致个体化/精准医学的兴起。然而，常规测序技术由于测序深度的限制，只能检测到肿瘤细胞群体中的显性突变克隆，新近高分辨率单细胞测序的结果表明，在癌症克隆进化中出现的所有突变细胞克隆在癌症起始阶段可能就存在，只是程度不同[2]，提示基因的遗传进化并非唯一或事实上最常见的治疗性抵抗机制。……