陈莉华 李鹏宇 郭会军

获得性免疫缺陷综合征(Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)是由于感染人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus，HIV)而引起的一种致死性传染病，目前尚未有根除的药物问世。高效抗逆转录病毒联合疗法(highly active antiretroviral therapy，HAART)能有效降低HIV病毒载量，提高CD4+T淋巴细胞数量，促进机体免疫重建，降低HIV/AIDS相关并发症和病死率[1，2]，已在全球推广应用。但HAART后患者在病毒载量得到控制情况下，CD4+T淋巴细胞计数仍未见明显增长或不能增长至正常水平，称之为免疫无应答[3]，或免疫重建不良。我国免疫重建不良的发生率在15%～30%，已成为临床较为棘手的问题之一。中医药作为我国治疗免疫重建不良的重要手段，疗效确切但机制不明。有研究表明，肠道菌群异位导致的异常免疫激活是HIV/AIDS免疫重建不良的重要因素，受到越来越多的重视。中医药其他学科关于肠道菌群的研究，为中医药治疗HIV/AIDS免疫重建不良提供借鉴，因此将肠道菌群引入HIV/AIDS免疫重建不良研究具有一定的意义。

1 HIV/AIDS免疫重建不良的研究现状

目前国内外评价免疫重建是否良好的主要指标是CD4+T淋巴细胞数量和功能的恢复，也有以免疫活化状态以及淋巴结结构的修复为评价指标。国内外尚无统一的免疫重建不良标准，一般以HAARRT后 12个月，病毒载量控制情况下，CD4+T细胞计数<200/μl,或者CD+T淋巴细胞增加<20%；或HAART后 6 个月在病毒抑制的情况下CD4+T淋巴细胞计数<350/μl为免疫重建不良的标准[4]。HIV/AIDS免疫重建不良的机制复杂,除了HIV病毒直接破坏CD4+T淋巴细胞引起的细胞凋亡和焦亡外，骨髓造血功能下降和胸腺输出减少也是免疫重建不良的原因，HIV/AIDS患者体内持续的免疫激活则是目前公认的主要原因。HAART后免疫重建的影响因素除了HIV病毒载量的抑制其他如人口学中的年龄、人种，CD4+T淋巴细胞基线水平、患者所处的病情阶段、治疗类型、异常的免疫激活等也对免疫重建造成影响。针对免疫重建不良的干预措施也有很多报道，服用人重组生长激素能够明显改善胸腺大小，增加幼稚型CD4+T淋巴细胞的输出；免疫抑制剂如环孢素A、糖皮质激素、羟基脲、氯喹或羟氯喹[5]，提高CD4+T淋巴细胞的数量；细胞因子，如IL-7能够增加CD4+T淋巴细胞的数量，但其机制尚不清楚，使用剂量也在摸索中；IL-2虽然能够明显提高CD4+T淋巴细胞的数量，但无临床获益，且AIDS治疗指南中明确指出不推荐使用IL-2改善免疫重建不良。

2 肠道菌群与机体免疫反应密切相关

人体肠道菌群细胞数约有100万亿，重量约1 kg，种类达数千种，是微生物与宿主共同进化过程中形成的生态结构，不同菌群数量和种类受饮食、激素等多种因素的影响发生不同的变化。作为人体内最大免疫器官的肠道及与宿主共存的微生物受到越来越多的关注。肠道微生态平衡是人体生长发育的基础。肠道微生态的紊乱引起肠道免疫系统受损，继而出现全身免疫炎症反应，出现包括恶性肿瘤、代谢性疾病、心血管疾病、神经系统疾病、类风湿性关节炎和脊柱关节炎等[6]相关疾病。肠道菌群被称为“第二基因库”，人类的基因表达、营养发育、适应性免疫等多种代谢途径的调节都与肠道菌群有关，肠道菌群和免疫系统之间相互作用、相互影响。肠道菌群协助宿主消化吸收营养物质并且从宿主肠道中获得能量和营养，参与宿主的免疫调节和代谢。肠道菌群成分复杂作用较多，肠道相关的免疫系统是人体最大的淋巴免疫活性细胞库，既有可刺激机体产生免疫趋化因子，与机体杀灭肿瘤细胞正相关的菌群，亦有菌群能够作为信号分子调控肠道发育、血管生成和淋巴细胞发育。肠道黏液层是免疫系统与外界的主要屏障，细菌与宿主在黏膜表面的相互作用对于免疫系统的进化有着重要作用[7，8]肠道菌群过度增长患者的内毒素血症可以激活Toll样受体和CD14 受体，诱导TNF-α、IL-6 和IL-8 等炎性细胞因子的产生[9]，大量横断面研究的数据表明，HIV感染后肠道微生物群优势菌从多形杆菌属转移至普氏菌属[10，11]。研究证实外周血低水平CD4+T淋巴细胞计数的恢复与肠道菌群的微生物转移和肠杆菌科细菌的增加相关[4]。

3 肠道菌群与免疫重建密切相关

肠道菌群改变与HIV/AIDS感染者的免疫重建密切相关，HIV/AIDS患者的免疫重建状态与肠道菌群相互影响，且免疫重建对患者肠道菌群的影响高于HIV感染本身及抗病毒药物对患者肠道菌群的影响。胃肠道是HIV感染和疾病进展的关键部位。HIV感染急性期，胃肠道CD4+T淋巴细胞迅速减少，肠道菌群组成结构改变、肠道微生态失调、肠道上皮屏障破坏和细菌移位[12，13]。经研究证实，经过HAART 治疗后HIV/AIDS患者与未治疗者相比，体内肠道菌群的组成更接近健康对照，但仍未完全恢复正常状态[14，15]。Rosero等[16]发现HAART只对HIV 病毒载量的增加产生抑制，但不能修复HIV病毒对肠道黏膜屏障的损伤。免疫重建不良患者的肠道菌群的丰度和菌群发育多样性均低于免疫重建良好的患者。研究显示免疫重建不良患者体内花生四烯酸的代谢产物白三烯B4被大量分泌到肠腔内，从而促进肠道炎症反应；免疫重建不良患者体内炎症反应标志物显著升高、肠道菌群中毛螺菌科和变形杆菌科的含量较免疫重建良好的患者更多[17]。CD4+T细胞的激活与丹毒丝菌的激活呈负相关，CD4+/CD8+比值与琥珀酸弧菌的激活呈正相关，免疫重建不良患者血清中乙酰腺苷酸和促炎因子的含量较高[18]，乙酰腺苷酸参与组蛋白的非酶催化的乙酰化过程，对于HIV储存库的清除和胸腺功能有重要的调节作用。有研究表明补充益生菌与外周血及肠道相关淋巴组织中TH17细胞的恢复有关。D Ettorre等[19]报道对免疫重建不良患者进行48周益生菌补充后，炎症反应标志物和T细胞激活水平都降低。综上所述肠道菌群可能成为HIV/AIDS免疫重建新的治疗靶点之一。

4 中医药对肠道菌群的调节

通过文献梳理发现，中医药调节肠道菌群的研究既有中药复方对肠道菌群的调节，也有单味中药对肠道菌群影响的报道。如孙娟等[20]报道参苓白术散可以明显改善溃疡性结肠炎的大鼠优势菌种。马晓聪等[21]报道黄连解毒汤可能通过增加SHR菌群多样性、降低SHR致病菌厚壁菌门(Firmicutes)的相对丰度、升高SHR益生菌乳酸杆菌属相对丰度达到对抗高血压的作用。何燕珠等[22]发现当归补血汤对结直肠癌围手术期患者肠道菌群分布有调整作用,可提高患者机体免疫功能。蔡红蝶等[23]报道人参能改善糖尿病肾病大鼠的菌群多样性。宋姗姗[24]报道低剂量的黄芩提取物黄芩苷(黄酮类葡萄糖醛酸苷)能促进肠道有益菌双歧杆菌、乳杆菌的生长，调节肠道形成新的、更加稳定的细菌群落结构从而实现黄芩苷对溃疡性结肠炎的疗效。

中医非药物疗法对肠道菌群的研究也有很多报道，如隔药灸天枢穴可以提高紧密连接Occludin蛋白、JAM1蛋白、ZO-1蛋白含量，从而保护肠黏膜机械屏障[25]，麦粒灸中脘、关元、足三里等穴位可上调大鼠结肠黏膜的Occludin蛋白及ZO-1mRNA表达[26]促进结肠黏膜机械屏障的修复，从而达到治疗溃疡性结肠炎的目的。针灸可通过调控“肠道菌群-免疫反应”，纠正肠道菌群失衡状态，降低免疫炎性反应，从而促进大鼠脑损伤后的局部脑组织与神经功能修复。陈斌等[27]通过观察艾灸治疗大鼠实验类风湿性关节炎(RA)的效果并探究其肠道菌群变化后发现艾灸能够有效治疗RA大鼠关节炎症和调节肠道菌群紊乱状态，说明艾灸可能是通过调节肠道菌群紊乱状态以缓解类风湿性关节炎的临床症状。

在艾滋病治疗中，中医药发挥着越来越重要的作用，中医药调节机体免疫系统、增强免疫功能的作用也被大多数学者所认可。中医药促进HIV/AIDS免疫重建作用研究既有复方中药制剂研究也有中医辨证论治联合HAART促进免疫重建的研究。Wang等[28]报道应用免疫2号能够促进机体免疫重建不良患者免疫重建同时改善患者的生存质量。赵霞等[29]报道运用益气补肾方合用HAART能够明显提高艾滋病免疫重建不全患者的CD4+T淋巴细胞绝对计数,改善临床症状和体征。吴欣芳等[30]报道应用免疫1号方联合HAART可显著促进部分HIV/AIDS患者(CD4+T淋巴细胞基线在200～350个/μl)的免疫重建,其毒副作用小,临床应用较为安全。刘宇超[31]采用ART 联合雷公藤多甙片能显著提高免疫重建功能不全患者CD4计数。张绿浪等[32]报道雷公藤制剂能够降低艾滋病免疫重建不良患者的INF-γ、TNF-α 及IP 10 水平。

中医学以整体观特点，艾滋病侵犯人体后首先损伤脾脏，继而影响其他脏腑，最后形成五脏气血俱虚的状况。艾滋病免疫重建不良的患者经HAART治疗后损伤脾胃则脾气更虚，脾主运化水谷精微，脾气亏虚则运化功能受阻肠道紊乱菌群失调，调节肠道菌群应从脾入手,这也与现代医学理论相吻合。

5 存在问题与展望

综上所述，自HAART推广以来，免疫重建不良已成为艾滋病临床治疗难题之一。肠道菌群与艾滋病免疫重建关系密切。中医药作为防治艾滋病免疫重建不良的重要手段，目前报道中医药调节肠道菌群的研究，大多停留在初级阶段，评价指标单一，机制不明。其他学科通过中医药干预肠道菌群的研究为中医药干预免疫重建不良的研究提供借鉴。因此应该在中医理论的指导下运用现代研究的方法挖掘免疫重建不良与肠道菌群的机制，寻找新的治疗靶点，进一步提高中医药治疗免疫重建不良的疗效。